生物通报道：来自厦门大学医学院，美国宾州大学等处的研究人员发现了一种抑癌基因表达的蛋白：menin与著名的癌基因家族Ras之间的重要关联，这种关联之前并未被发现，对于控肿瘤活性，抑制肺癌发生发展具有重要意义。相关研究成果公布在JBC杂志上。

文章的通讯作者是厦门大学金光辉教授，金光辉教授早年毕业于白求恩医科大学，主要研究领域为探讨疾病发病进程中组蛋白甲基化、DNA甲基化等表观遗传学网络的动态变化及其调控的关键信号通路，筛选有关慢性肝病发病的崭新的治疗靶点，研究以组蛋白甲基化为靶点的分子靶向药物。

MEN1（multiple endocrine neoplasia 1，多发性内分泌腺瘤致病因子1）是于1998年由Olufemi 等人从多发性内分泌腺瘤患者中克隆成功的，位于11q13染色体上。MEN 1基因含10个外显子，编码由610个氨基酸残基组成的核蛋白menin。研究显示这种肺癌的抑癌因子在人体原发性肺腺癌重常常表现出不活跃的状态——肺腺癌（lung adenocarcinoma）是肺癌的一种，属于非小细胞癌，这种癌症与鳞状细胞肺癌不同，较易发生在女性和不抽烟的个体身上。

在这篇文章中，研究人员发现MEN1的失活与MEN1启动子被 K-Ras修饰后的甲基化有关，一方面，具有活性的K-Ras能增加DNA甲基化转移酶（DNMTs）的表达量，增强DNMT1与MEN1启动子的结合，从而促进肺癌中MEN1基因上的DNA甲基化程度；另一方面，核蛋白menin也能通过抑制GRB2 和SOS1结合到Ras上，在不影响GRB2 和SOS1表达的前提下降低Ras-GTP 的表达量。

研究人员通过进一步分析人类肺腺癌样品，发现menin的表达降低与Ras表达升高有关，并且敲除Men1基因也会极大的加速一种特殊小鼠模型中的K-RasG12D诱导性肿瘤形成。K-Ras属于Ras癌基因家族，研究显示在胰腺癌、胆管癌、结直肠癌和肺癌等中有高频率的K-ras基因点突变，但在不同的肿瘤中，突变程度不同。

由此，研究人员指出这些发现揭示出了活性K-Ras与menin之间一种之前未知的关联作用机制，对于相互调控肿瘤活性，抑制肺癌发生发展具有重要意义。

关于Ras癌基因，近期来自鲁尔大学的研究人员发现了Ras蛋白加速GTP分子裂解，由此减慢细胞生长速度的分子机制，他们采用红外光谱法和计算机模拟，发现Ras将一条磷酸链置于拉力下以致一个磷酸基团可以轻易地脱离——细胞生长的刹车。突变Ras与肿瘤形成相关，是因为这一反应减慢，细胞生长刹车失灵。

这一研究发现有可能帮助开发出小分子让Ras蛋白恢复至正确的速度。这样的分子对于分子癌症治疗将具有重要的意义。（生物通：万纹）

原文摘要：

Interplay between menin and K-Ras in regulating lung adenocarcinoma

MEN1, which encodes the nuclear protein menin, acts as a tumor suppressor in the lung cancer and is often inactivated in human primary lung adenocarcinoma. Here, we show that the inactivation of MEN1 is associated with DNA methylation at the MEN1 promoter by K-Ras. On one hand, the activated K-Ras up-regulates the expression of DNA methyltransferases (DNMTs) and enhances the binding of DNMT1 to the MEN1 promoter, leading to increased DNA methylation at the MEN1 gene in lung cancer, on the other hand, menin reduces the level of Ras-GTP at least partly by preventing GRB2 and SOS1 from binding to Ras, without affecting the expression of GRB2 and SOS1. In human lung adenocarcinoma samples, we further demonstrate that reduced menin expression is associated with the enhanced expression of Ras (p<0.05). Finally, excision of the Men1 gene markedly accelerates the K-RasG12D-induced tumor formation in Men1f/f; K-RasG12D/+; Cre ER mouse model. Together, these findings uncover a previously unknown link between activated K-Ras and menin, an important interplay governing tumor activation and suppression in the development of lung cancer.

作者简介：

金光辉 教授/博导

福建省“百千万人才工程”人选

福建省新世纪优秀人才


主要学习经历：

1994.9-1999.7 白求恩医科大学 学士

1999.9-2004.7 吉林大学白求恩医学部（硕博连读） 博士

主要工作经历：

2002.4-2004.9 吉林大学白求恩医学部 教师

2004.10-2006.9 南京大学生命科学学院 博士后

2006.10-至今 厦门大学医学院 教师

2008.11-2009.2 宾夕法尼亚大学医学院 访问学者


主要研究领域或学术成绩：

遗传因素与环境因素共同决定机体正常发育，两者协调紊乱导致疾病发生。本研究方向从遗传学和表观遗传学的角度综合探讨和分析慢性肝病发病过程中两者的协同作用机制。利用关键基因敲除、转基因模式动物建立肝纤维化、肝癌等慢性肝病等疾病模型，探讨以上疾病发病进程中组蛋白甲基化、DNA甲基化等表观遗传学网络的动态变化及其调控的关键信号通路，筛选有关慢性肝病发病的崭新的治疗靶点，研究以组蛋白甲基化为靶点的分子靶向药物。