生物通报道 来自中科院上海生命科学研究院、中科院合肥物质科学研究院和清华大学的研究人员在新研究中证实钙离子（Ca2+）通过调节脂质电荷调控了T细胞受体的激活。相关论文“Ca2+ regulates T-cell receptor activation by modulating the charge property of lipid”发表在12月2日的《自然》（Nature）杂志上。

来自中科院上海生命科学研究院的许琛琦（Chenqi Xu）研究员和中科院合肥物质科学研究院的王俊峰（Junfeng Wang）研究员为这篇文章的共同通讯作者。前者的主要研究方向是淋巴细胞信号转导。后者从事的主要研究是探索应用液体核磁共振技术解析膜蛋白结构的新方法新技术，解析与重大疾病相关的膜蛋白的高分辨率结构。

TCR受体是最复杂的细胞表面受体之一，其由配体传感TCRαβ亚基和三个信号传导亚基CD3εδ、εγ和ζζ构成。TCR识别肽MHC复合物(pMHC)是启动宿主适应性免疫应答对抗侵入病原体的一个重要步骤。抗原结合首先触发CD3链酪氨酸活化基序（ITAMs）酪氨酸磷酸化，这一效应主要由Lck介导，并由此引发以钙离子内流为标志的复杂信号网络。关于ITAM的磷酸化调控机制是一个长期存在的谜题。此外，微量外来抗原激活T细胞的机制也是尚待解析的另一个中心问题。

近期的研究表明ITAM磷酸化受到正电荷ITAM和质膜负电荷磷脂之间离子相互作用的调控。在静止T细胞中，CD3ε/ζ胞质段（CD3CD）与质膜结合，它们的ITAM酪氨酸插入到质膜的疏水核中，阻止了未受刺激T细胞中自发性的ITAM磷酸化。在抗原刺激的T细胞中，ITAMs需要与质膜分离，才能结合Lck。在初始TCR触发后，Ca2+流入到T细胞，并不均一地分布于T细胞中。

在这篇文章中，研究人员观察到Ca2+微区（microdomain）与TCR共定位。由此他们认为此二价阳离子有可能直接改变了局部静电环境，干扰了离子CD3CD与质膜的互作，从而促进了ITAM磷酸化。

通过生物化学、活细胞荧光共振能量转移（fluorescence resonance energy transfer，FRET）、核磁共振（NMR）实验，研究人员证实Ca2+浓度增高诱导了CD3ε/ζ胞质段与细胞膜分离以及酪氨酸残基暴露。由此，Ca2+内流显著促进了CD3酪氨酸磷酸化。此外，研究人员将Ca2+通道缺陷T细胞与野生型细胞相比较，证实Ca2+通道缺陷T细胞受到刺激后CD3磷酸化水平显著较低。

此外，研究人员证实Ca2+促进CD3磷酸化的作用主要借助于离子电荷作用。当他们用非生理性的Sr2+替代Ca2+时，证实可导致相同的反馈效应。最后，通过31P 核磁共振光谱分析研究人员证实在生理学浓度下Ca2+与阴离子磷脂的磷酸基结合，从而中和了磷脂的负电荷。，Ca2+的这一调控信号并没有启动CD3磷酸化，而是对扩大和维持CD3磷酸化作用起正反馈效应，并促进了T细胞对于外来抗原的敏感性。

TCR是免疫系统最关键的功能蛋白之一。新研究揭示了一条钙离子激活T细胞激活的新信号机制，为彻底解析TCR三维结构及其功能机制提供了重要的研究数据，对于认识TCR相关免疫系统正常生理功能以及各种相关疾病具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Ca2+ regulates T-cell receptor activation by modulating the charge property of lipids

Ionic protein–lipid interactions are critical for the structure and function of membrane receptors, ion channels, integrins and many other proteins1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. However, the regulatory mechanism of these interactions is largely unknown. Here we show that Ca2+ can bind directly to anionic phospholipids and thus modulate membrane protein function. The activation of T-cell antigen receptor–CD3 complex (TCR), a key membrane receptor for adaptive immunity, is regulated by ionic interactions between positively charged CD3ε/ζ cytoplasmic domains (CD3CD) and negatively charged phospholipids in the plasma membrane1, 8, 9, 10. Crucial tyrosines are buried in the membrane and are largely protected from phosphorylation in resting T cells. It is not clear how CD3CD dissociates from the membrane in antigen-stimulated T cells. The antigen engagement of even a single TCR triggers a Ca2+ influx11 and TCR-proximal Ca2+ concentration is higher than the average cytosolic Ca2+ concentration12

作者简介：

许琛琦

1994-1998年，华东师范大学生物化学专业，理学学士；1998-2001，华东师范大学与中科院生化所联合培养理学硕士；2001-2004年，中科院生物化学与细胞生物学研究所，理学博士。2004年赴美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所从事免疫学研究，先后为博士后(受美国关节炎基金会资助)，instructor。2009年6月回生化与细胞所工作，担任研究员，研究组长。

研究方向：
淋巴细胞的信号转导

王俊峰

1969年9月生， 1992年毕业于北京大学化学系，1995年硕士研究生毕业于北京医科大学药学院，生物无机化学专业。2001年博士研究生毕业于National High Magnetic Field Laboratory/ Florida State University，方向为膜蛋白的固体核磁共振研究。2001年9月-2004年3月，在Southeast Structural Genomics Center/University of Georgia从事博士后研究工作，方向为蛋白质组学中的核磁共振方法学研究。 2004年3月-2009年，在Department of Biological Chemistry of Molecular Pharmacology，Harvard Medical School从事博士后工作，方向为B型流感氢离子通道蛋白的结构生物学研究。2009年8月加入中国科学院强磁场科学中心，并获“****”择优支持。

王俊峰研究员从事的主要研究是探索应用液体核磁共振技术解析膜蛋白结构的新方法新技术，解析与重大疾病相关的膜蛋白的高分辨率结构，为理解膜蛋白的生物学功能，发现其致病机理，进行有针对性的药物设计提供理论基础。在过去十余年中，他一直从事膜蛋白的核磁共振学研究，并成功解析B型流感病毒的氢离子通道蛋白，相关文章发表在自然子刊上。目前正在进行中的研究课题包括多个与重要疾病相关的膜蛋白的机构和功能研究，其中包括多个与流感病毒，胆固醇代谢，二型糖尿病等疾病相关的膜蛋白。
 
研究方向：
生物核磁共振

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