生物通报道  来自中科院上海生命科学研究院、中科院研究生院及上海同济大学的研究人员在新研究中证实多功能信号蛋白β-Arrestin1与阿尔茨海默氏症（AD）发病机制相关，并揭示了相关的分子机制。研究论文发表在12月4日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

上海生命科学研究院细胞生物学重点实验室的裴钢院士和赵简博士为这篇论文的共同通讯作者。裴钢教授1999年当选中国科学院院士。2001年当选第三世界科学院院士。主要从事细胞信号转导与调控领域前沿的基础研究，在包括Nature、Cell、Nature medicine等国内外权威学术刊物上发表论文100多篇，这些论文已被SCI收录的专业刊物引用逾千次。

阿尔茨海默氏症是一种中枢神经系统退行性疾病，是造成老年痴呆的最主要病因之一。患者临床表现为认知功能障碍、记忆力衰退、人格异常等。AD的主要病理学特征为病人大脑内形成致密淀粉样蛋白斑块，以及过度磷酸化微管相关蛋白tau导致的神经纤维丝缠结，同时会伴有神经元丢失和功能异常。在AD病例中，家族遗传性病例约占5%，其他绝大部分散发病例的致病机理还不是很清楚。

目前对于阿尔茨海默氏症的发病原因广为接受的是β淀粉样蛋白(Aβ)假说。该假说认为淀粉样蛋白斑块的主要成分Aβ在AD的疾病发生过程中起至关重要的作用。Aβ是I型跨膜蛋白淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）经过β分泌酶（BACE-1）和γ-分泌酶（γ-secretase）顺序剪切后的产物。

在这篇文章中，研究人员证实多功能信号蛋白β-arrestin1可通过与APH-1的功能性相互作用，促进NCT/APH-1 (anterior pharynx-defective phenotype 1)起始复合物（precomplex）和成熟γ-分泌酶复合物形成，由此推动了APP的γ-分泌酶蛋白水解。β-arrestin1缺陷或用小肽抑制β-arrestin1结合APH-1可在不影响Notch信号的情况下减少Aβ生成。研究人员在转基因AD小鼠中证实遗传消除β-arrestin1可减少Aβ病理变化和行为缺陷。此外，在散发性阿尔茨海默氏症患者及转基因AD小鼠大脑中，研究人员发现β-arrestin1表达上调，且与神经病理学严重程度以及老年Aβ斑块相关。

新研究鉴别了一个γ-分泌酶组装和AD发病的分子调控机制，表明通过靶向β-arrestin1以及其与APH-1的互作或许是预防或治疗阿尔茨海默氏症的一条有潜力的新途径。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

β-Arrestin1 regulates γ-secretase complex assembly and modulates amyloid-β pathology

Alzheimer's disease (AD) is a progressive and complex neurodegenerative disease in which the γ-secretase-mediated amyloid-β (Aβ) pathology plays an important role. We found that a multifunctional protein, β-arrestin1, facilitated the formation of NCT/APH-1 (anterior pharynx-defective phenotype 1) precomplex and mature γ-secretase complex through its functional interaction with APH-1. Deficiency of β-arrestin1 or inhibition of binding of β-arrestin1 with APH-1 by small peptides reduced Aβ production without affecting Notch processing. Genetic ablation of β-arrestin1 diminished Aβ pathology and behavioral deficits in transgenic AD mice. Moreover, in brains of sporadic AD patients and transgenic AD mice, the expression of β-arrestin1 was upregulated and correlated well with neuropathological severity and senile Aβ plaques. Thus, our study identifies a regulatory mechanism underlying both γ-secretase assembly and AD pathogenesis, and indicates that specific reduction of Aβ pathology can be achieved by regulation of the γ-secretase assembly.

作者简介：

裴钢

研究员，中科院院士，博士生导师

1981年于沈阳药科大学获学士学位， 1984获硕士学位，1991年获美国北卡大学生物化学和生物物理学博士学位，其后在美国杜克大学进行博士后研究。1995年应聘担任中科院和德国马普学会共同支持的青年科学家小组组长。1999年当选中国科学院院士。2001年当选第三世界科学院院士。2000年5月起任中科院上海生命科学研究院院长。2007年8月起任同济大学校长。裴钢院士有多项学术任职：中国细胞生物学会理事长、亚太地区细胞生物学会理事长、中药全球化联盟副主席、中国创造学会主席、Cell Research主编、Life Science, Journal of Receptors and Signal Transduction, IUBMB Life等国际性学术期刊编委。

研究方向：细胞信号转导

研究工作：
细胞信号转导研究组,成立于1995年3月。前身是中国科学院/德国Max Planck学会联合资助的青年科学家小组, 主要从事细胞信号转导与调控领域前沿的基础研究。目前主要研究方向：
一）G蛋白偶联受体（GPCRs）信号转导的调控及其与其它信号转导通路间相互作用；
二）细胞信号转导网络在人类重大疾病发生和发展中的调控新机制；及以细胞信号网络关键分子为靶点的新药研究；

三）细胞信号转导网络通过调节表观遗传修饰对基因转录及细胞功能的调控机制，细胞信号网络对发育和细胞全能性的调控机制以及在多能性干细胞诱导中的作用。
 
成果在包括《自然》，《细胞》，《自然-免疫》，《自然-医学》等在内的国际性学术刊物上发表，研究组共同发表论文100多篇，这些论文已被SCI收录的专业刊物引用逾千次。

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