生物通报道：来自中国科学院动物研究所，上海血液学研究所，广州生物医药与健康研究院等多处国内科研单位的研究人员发表了题为“Bortezomib interferes with C-KIT processing and transforms the t(8;21)-generated fusion proteins into tumor-suppressing fragments in leukemia cells”的文章，揭示了干细胞因子受体C-KIT在白血病和胃肠间质瘤细胞逃避凋亡中扮演的重要角色。相关成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者分别是上海血液学研究所陈竺、陈赛娟院士，以及动物研究所周光飚研究员，其中陈竺、陈赛娟院士研究组曾在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病（APL）变异型染色体易位t(11;17)并克隆了受累的PLZF基因，近年来又在APL等多种白血病基因产物靶向治疗方面获得新的突破，使APL有可能成为可治愈的白血病，为其他类型的白血病或肿瘤治疗提供成功的典范。

干细胞因子受体C-KIT是一种癌蛋白，在造血干细胞、肺干细胞、胃肠间质细胞等的生存、增殖和抗凋亡过程中发挥重要作用。C-KIT的突变或表达过高，与M2型急性髓性白血病和胃肠间质瘤等恶性肿瘤的发生关系密切。但是，C-KIT如何使癌细胞逃避凋亡的机制仍不清楚，针对C-KIT开展有效的靶向疗法也须进一步研究。

在这篇文章中，研究人员发现野生型或突变型的C-KIT，可与热休克蛋白Hsp90β结合并使其发生磷酸化（磷酸化是将磷酸基团加在蛋白质上的过程），而磷酸化的热休克蛋白Hsp90β又与一种凋亡触动因子Apaf-1结合，抑制后者激活“凋亡刽子手”半胱天冬酶-3（Caspase-3）的功能，使癌细胞得以逃避死亡的命运。

以前针对C-KIT的治疗策略，是利用药物抑制它对下游信号分子进行磷酸化的活性。这种策略需要长期服药，而且容易出现耐药，导致治疗失败。研究人员发现，利用硼替佐米等药物，可以促使C-KIT从细胞外进入细胞内，然后被降解清除，使Hsp90β发生去磷酸化而失去活性，被扣押的Apaf-1得以释放出来，并进而激活Caspase-3。激活的Caspase-3放大促进凋亡的信号，使白血病干细胞死亡而起到治疗作用。

近期陈竺、陈赛娟院士研究组还在Blood杂志上发表文章，公布了对1185例急性髓细胞白血病（AML）基因突变检测和预后相关性的研究结果。这是科学家首次发表中国大样本急性髓细胞白血病分析结果，为进一步风险调整治疗及靶向治疗打下基础。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Bortezomib interferes with C-KIT processing and transforms the t(8;21)-generated fusion proteins into tumor-suppressing fragments in leukemia cells

The boronic acid dipeptide bortezomib inhibits the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome and shows significant therapeutic efficacy in multiple myeloma. However, recent studies suggest that bortezomib may have more complex mechanisms of action in treating cancer. We report here that the endocytosis and lysosomal degradation of the receptor tyrosine kinase C-KIT are required for bortezomib- but not tyrosine kinase inhibitor imatinib-caused apoptosis of t(8;21) leukemia and gastrointestinal stromal tumor cells, suggesting that C-KIT may recruit an apoptosis initiator. We show that C-KIT binds and phosphorylates heat shock protein 90β (Hsp90β), which sequestrates apoptotic protease activating factor 1 (Apaf-1). Bortezomib dephosphorylates pHsp90β and releases Apaf-1. Although the activated caspase-3 is not sufficient to cause marked apoptosis, it cleaves the t(8;21) generated acute myeloid leukemia 1-eight twenty one (AML1-ETO) and AML1-ETO9a fusion proteins, with production of cleavage fragments that perturb the functions of the parental oncoproteins and further contribute to apoptosis. Notably, bortezomib exerts potent therapeutic efficacy in mice bearing AML1-ETO9a–driven leukemia. These data show that C-KIT-pHsp90β-Apaf-1 cascade is critical for some malignant cells to evade apoptosis, and the clinical therapeutic potentials of bortezomib in C-KIT–driven neoplasms should be further explored.

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