生物通报道：来自中科院上海生科院生化与细胞所，复旦大学附属中山医院等处的研究人员发表了题为“A novel miR-155/miR-143 cascade controls glycolysis by regulating hexokinase 2 in breast cancer cells”的文章，发现miR-155可以作为炎症-肿瘤细胞能量代谢之间的关键中转信号分子，这揭示了炎症信号通路参与调控肿瘤细胞能量代谢的新机理，对了解炎症相关肿瘤的发生机制具有重要意义。相关成果公布在The EMBO Journal杂志上。

这些研究由上海生科院刘默芳研究组、王恩多研究组，与中山医院张宏伟教授、瑞金医院李彪教授、美国路易斯维尔大学李勇教授、中科院上海生命科学信息中心李党生研究员等合作完成。这项研究工作得到了国家科技部、国家基金委、中国科学院及上海市科委的资助。

区别于正常细胞，肿瘤细胞即使在有氧条件下，也主要通过糖酵解方式分解葡萄糖获能，而非通过三羧酸循环和氧化磷酸化途径生产ATP，肿瘤细胞的这种有氧糖酵解现象被称为Warburg效应。Warburg效应对肿瘤微环境形成和维持、肿瘤细胞增殖、抗凋亡和转移等至关重要。慢性炎症和感染是肿瘤发生的一个重要诱因，已发现炎症信号参与调控肿瘤发生发展的各个步骤，但目前对促癌性炎症与Warburg效应之间是否有关联还知之甚少。

刘默芳研究组蒋帅博士和助理实验师张凌飞等发现，促炎细胞因子（如IL-6、TNFa、IL-1b和IFN-g等）可在乳腺癌细胞中促进糖酵解、调控Warburg效应。有趣的是，继发现miR-155作用为炎症-肿瘤发生之间的桥梁分子后，该工作发现miR-155也可以作为炎症-肿瘤细胞能量代谢之间的关键中转信号分子。

机制上，miR-155从两个层面上调了Warburg效应中的一个关键糖代谢酶基因——己糖激酶II（hexokinase 2, hk2）的表达：一方面，miR-155通过激活转录因子STAT3促进hk2的转录；另外一方面，miR-155通过靶向C/EBPb抑制miR-143的表达，在转录后水平解除了miR-143对靶基因hk2的抑制，保证了HK2蛋白的表达。更为重要的是，这种miR-155介导的双通路hk2上调机制也存在于其它癌细胞中，可能是联系炎症-肿瘤细胞能量代谢的普遍机制。这项工作揭示了炎症信号通路参与调控肿瘤细胞能量代谢的新机理，对了解炎症相关肿瘤的发生机制具有重要意义。

（生物通：万纹）

原文摘要：

A novel miR-155/miR-143 cascade controls glycolysis by regulating hexokinase 2 in breast cancer cells

Cancer cells preferentially metabolize glucose through aerobic glycolysis. This phenomenon, known as the Warburg effect, is an anomalous characteristic of glucose metabolism in cancer cells. Chronic inflammation is a key promoting factor of tumourigenesis. It remains, however, largely unexplored whether and how pro-tumourigenic inflammation regulates glucose metabolism in cancer cells. Here, we show that pro-inflammatory cytokines promote glycolysis in breast cancer cells, and that the inflammation-induced miR-155 functions as an important mediator in this process. We further show that miR-155 acts to upregulate hexokinase 2 (hk2), through two distinct mechanisms. First, miR-155 promotes hk2 transcription by activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), a transcriptional activator for hk2. Second, via targeting C/EBPβ (a transcriptional activator for mir-143), miR-155 represses mir-143, a negative regulator of hk2, thus resulting in upregulation of hk2 expression at the post-transcriptional level. The miR-155-mediated hk2 upregulation also appears to operate in other types of cancer cells examined. We suggest that the miR-155/miR-143/HK2 axis may represent a common mechanism linking inflammation to the altered metabolism in cancer cells.

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