生物通报道：来自北京大学第一医院皮肤性病科等处的研究人员发表了题为“Exome Sequencing Reveals Mutations in TRPV3 as a Cause of Olmsted Syndrome ”的文章，首次确定了一种重症角化性皮肤病：Olmsted综合征的致病基因为TRPV3，并通过电生理学等方法阐明其发病机制，为皮肤角化及瘙痒机制的研究提供了全新的思路。相关成果公布在American Journal of Human Genetics杂志上。

文章的通讯作者是北大医院皮肤性病科杨勇教授和李若瑜教授，共同第一作者为林志淼博士及3位研究生。该项研究是北大医院与北京大学医学部神经生理学系、北京大学深圳医院及华大基因等单位合作完成的，得到了教育部创新团队、新世纪人才计划及国家自然科学基金的支持。

Olmsted综合征是一种极为罕见的、重症角化性皮肤病，主要累及患者的掌跖部位及腔口周围，伴有脱发及剧烈瘙痒，严重影响患者外观和活动能力，甚至导致患者残疾。由于缺乏家族性病例，既往其病因学研究一直未获进展。

在这篇文章中，研究人员通过与国内多家医院开展广泛合作，共收集到6例Olmsted综合征患者，其中一例为家族性患者。据此，杨勇教授等人提出该病为常染色体显性遗传病的假设，并巧妙地根据每个人的全外显子组上最多仅有1-2个新发突变的原理，在一例散发患者的核心家庭中进行全外显子组测序，发现并证实该病的致病基因为瞬时受体电位通道TRPV3。

这是这一研究组继2004年在国际上首次发现原发性红斑肢痛症的致病基因为钠通道SCN9A之后，再次发现一种新的离子通道病的致病基因。他们也由此率先在国际上提出了皮肤离子通道病的概念，并以此新理念为基础深入展开创新性研究。

之后研究人员进一步分析了发病机理，他们与北京大学医学部神经生理学系王克威教授领导的团队合作，开展了TRPV3基因突变后的电生理学、在体细胞凋亡及突变体细胞学毒性评估等功能学研究，最后证实了Olmsted综合征的发病机理为TRPV3基因发生功能增强型突变，导致角质形成细胞凋亡增多所致。这是继2002年TRPV3基因被克隆并成为研究热点之后，首次将TRPV3的体外功能学研究与人类疾病的病生理表现联系起来。这项研究为人体复杂的皮肤角化过程及瘙痒发生机制的研究打开了一扇新的大门。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Exome Sequencing Reveals Mutations in TRPV3 as a Cause of Olmsted Syndrome

Olmsted syndrome (OS) is a rare congenital disorder characterized by palmoplantar and periorificial keratoderma, alopecia in most cases, and severe itching. The genetic basis for OS remained unidentified. Using whole-exome sequencing of case-parents trios, we have identified a de novo missense mutation in TRPV3 that produces p.Gly573Ser in an individual with OS. Nucleotide sequencing of five additional affected individuals also revealed missense mutations in TRPV3 (which produced p.Gly573Ser in three cases and p.Gly573Cys and p.Trp692Gly in one case each). Encoding a transient receptor potential vanilloid-3 cation channel, TRPV3 is primarily expressed in the skin, hair follicles, brain, and spinal cord. In transfected HEK293 cells expressing TRPV3 mutants, much larger inward currents were recorded, probably because of the constitutive opening of the mutants. These gain-of-function mutations might lead to elevated apoptosis of keratinocytes and consequent skin hyperkeratosis in the affected individuals. Our findings suggest that TRPV3 plays essential roles in skin keratinization, hair growth, and possibly itching sensation in humans and selectively targeting TRPV3 could provide therapeutic potential for keratinization or itching-related skin disorders.

作者简介：

杨勇

北京大学第一医院皮肤科教授，主任医师，博士研究生导师。中华医学会皮肤性病学分会青年委员，遗传学组成员。

主要从事遗传性皮肤病的临床和实验室工作以及皮肤生物学研究。主要研究成果包括：2002年带领课题组完成国内首例遗传性皮肤病的产前诊断，至今已完成了包括着色性干皮病、板层状鱼鳞病、大疱性表皮松解症等的30余例次产前诊断，近年来已在数十种单基因遗传性皮肤病的数百个家系中实施了基因突变检测；2004年带领课题组在国际上首次探明原发性红斑肢痛症的致病基因，确定了人类的一种新的离子通道病，揭示了钠离子通道的基因突变可引起痛觉异常，进而又确定了其发病机理、突变热点、基因型和表现型的关系及治疗机制，在疼痛和钠离子通道的关系领域作出了突出成绩。

先后主持国家自然科学基金、国家科技攻关计划子课题、北京市科技计划项目子课题等项目6项，总金额近300万元。2006年入选教育部新世纪优秀人才支持计划，2007年入选北京市科技新星计划，2007年获“全国卫生系统青年岗位能手”称号，2008年获得教育部霍英东青年教师基金。作为第1完成人先后于2008年获得“北京市科学技术奖三等奖”，2009年获得“中华医学科技奖三等奖”。

截止2010年，发表SCI论文20篇，其中第一或责任作者12篇，发表的杂志包括Lancet、Journal of Medical Genetics、Annals of Neurology、Brain、Journal of Investigative Dermatology等，被引用260余次，发表中文核心期刊文章30余篇。担任中华皮肤科杂志、临床皮肤科杂志、中国皮肤性病学杂志审稿人，国家自然科学基金、北京市自然科学基金评审专家。

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