生物通报道：来自中科院上海生科院营养科学研究所的研究人员发表了题为“Downregulation of miR-181a upregulates sirtuin-1 (SIRT1) and improves hepatic insulin sensitivity”的文章，发现一种非编码小RNA：miR-181a能通过靶向Sirt1基因调节胰岛素敏感性，这表明miR-181a也许能成为胰岛素抵抗相关疾病如2型糖尿病等的诊断或分型的标志物，以及治疗的药物靶点。相关成果公布在国际学术期刊Diabetologia上。

领导这一研究的是营养科学研究所翟琦巍研究员，第一作者是翟琦巍研究组博士研究生周犇、李程，这项研究得到了中国科学院、国家自然科学基金委、科技部、上海市科委等机构的资助。

胰岛素抵抗是导致2型糖尿病的关键因素。当胰岛素的靶器官肝脏、骨骼肌、脂肪组织等对于胰岛素的响应变弱时，即发生胰岛素抵抗。缓解胰岛素抵抗是目前防治2型糖尿病的重要途径。

翟琦巍研究组的前期研究发现，蛋白质去乙酰化酶SIRT1可以通过在染色质水平抑制PTP1B表达从而改善胰岛素敏感性，并发现葡萄、蓝莓等食物中存在的白藜芦醇可以通过SIRT1改善胰岛素敏感性(Cell Metabolism, 2007; 6(4):307-19)。目前，SIRT1对胰岛素敏感性的调控作用已被国际同行广泛认可，但SIRT1本身在生理病理条件下是如何被调控，并进一步影响胰岛素敏感性的机理还不太清楚。

在这篇文章中，研究人员发现一种非编码小RNA：miR-181a可以靶向Sirt1 mRNA的3’非翻译区，抑制SIRT1翻译，但不影响其转录。在胰岛素抵抗的细胞和动物模型中，miR-181a水平均显著上调，并且糖尿病病人血清中miR-181a水平也显著升高。细胞实验显示，过量表达miR-181a可以降低SIRT1蛋白水平，并诱导胰岛素抵抗；而胰岛素抵抗状态下抑制miR-181a则可以上调SIRT1蛋白水平，并增强胰岛素敏感性(insulin sensitivity)。并且，利用过表达SIRT1的腺病毒、SIRT1基因敲除小鼠等发现，miR-181a对于胰岛素敏感性的调节作用依赖于SIRT1。

进一步研究发现，小鼠体内过表达miR-181a可以导致胰岛素抵抗和糖代谢紊乱，而给高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型注射锁核酸修饰的miR-181a反义核酸(anti-miR-181a)以抑制miR-181a能够有效地提高SIRT1蛋白水平，并改善机体的葡萄糖耐受性、肝脏和肌肉的胰岛素敏感性，下调血糖水平。这些研究结果显示，miR-181a有可能成为胰岛素抵抗相关疾病如2型糖尿病等的诊断或分型的标志物，以及治疗的药物靶点。

翟琦巍研究组今年还另外发了文章，发现了乙酰化酶Patt1在肝脏脂代谢中的重要作用和相关机制。

Patt1是一个由翟琦巍研究组鉴定并命名的在肝脏组织中高表达的蛋白乙酰化酶，其在肝脏中的生物学功能还不太清楚。翟琦巍研究组这一研究显示Patt1在肝脏脂代谢中发挥重要作用，为深入了解肝脏脂肪变性的发病机制提供了新的线索，也为年龄相关肝脏脂肪变性的治疗提供了潜在的新靶点。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Downregulation of miR-181a upregulates sirtuin-1 (SIRT1) and improves hepatic insulin sensitivity

Aims/hypothesis
Sirtuin-1 (SIRT1) is a potential therapeutic target to combat insulin resistance and type 2 diabetes. This study aims to identify a microRNA (miRNA) targeting SIRT1 to regulate hepatic insulin sensitivity.
Methods
Luciferase assay combined with mutation and immunoblotting was used to screen and verify the bioinformatically predicted miRNAs. miRNA and mRNA levels were measured by real-time PCR. Insulin signalling was detected by immunoblotting and glycogen synthesis. Involvement of SIRT1 was studied with adenovirus, inhibitor and SIRT1-deficient hepatocytes. The role of miR-181a in vivo was explored with adenovirus and locked nucleic acid antisense oligonucleotides.
Results
miR-181a targets the 3′ untranslated region (3′UTR) of Sirt1 mRNA through a miR-181a binding site, and downregulates SIRT1 protein abundance at the translational level. miR-181a is increased in insulin-resistant cultured hepatocytes and liver, and in the serum of diabetic patients. Overexpression of miR-181a decreases SIRT1 protein levels and activity, and causes insulin resistance in hepatic cells. Inhibition of miR-181a by antisense oligonucleotides increases SIRT1 protein levels and activity, and improves insulin sensitivity in hepatocytes. Ectopic expression of SIRT1 abrogates the effect of miR-181a on insulin sensitivity, and inhibition of SIRT1 activity or SIRT1 deficiency markedly attenuated the improvement in insulin sensitivity induced by antisense miR-181a. In addition, overexpression of miR-181a by adenovirus impairs hepatic insulin signalling, and intraperitoneal injection of locked nucleic acid antisense oligonucleotides for miR-181a improves glucose homeostasis in diet-induced obesity mice.
Conclusions/interpretation
miR-181a regulates SIRT1 and improves hepatic insulin sensitivity. Inhibition of miR-181a might be a potential new strategy for treating insulin resistance and type 2 diabetes.

作者简介：

翟琦巍
专家类别: 百人/杰青/研究员
所属部门: 营养科学研究所

 
简历：
2000年中国科学院上海生物化学研究所研究生毕业，获博士学位。2000-2002年赴美国哈佛大学医学院病理系做博士后；2002-2003年在美国哈佛大学医学院儿童医院神经生物学系做博士后； 2003年先后任中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所副研究员、研究员，人才招聘委员会主任；现任中科院上海生命科学研究院营养科学研究所糖尿病研究团队、神经与精神疾病研究团队和食品安全研究团队的研究员，博士生导师，课题组组长。

主要研究工作：1、肥胖、糖尿病、肿瘤和长寿的分子和营养机制及相关应用研究：从分子、细胞和动物水平研究各种营养因素对于肥胖、糖尿病、肿瘤和长寿的影响。

目前重点研究乙酰化酶和去乙酰化酶对肥胖、糖尿病和肿瘤的影响；并通过deep sequencing、蛋白质组学、基因芯片、以及一些最新筛选方法寻找能缓解肥胖、糖尿病和肿瘤或延长寿命的基因和药物。2、神经营养学：神经元轴突的退行性病变通常要早于神经元细胞体的死亡，可能对神经退行性病人的致病有更重要的影响。

我们目前重点研究如何在基因、药物和营养水平减缓神经元轴突的退行性病变，最终缓解神经退行性疾病。重点研究NAD合成途径对于轴突退行性病变及相关疾病的影响。3、食品安全研究：利用系统生物学的方法和技术，以细菌为模型研究多种类有毒有害物质产生毒害作用的机理。结合机理研究的结果，研究以细菌为生物传感器的食品安全检测技术，最终开发成相应的检测试剂盒。先后承担了基金委、科技部、中科院和上海市的多项科研任务。

已经在Cell Metab、Neuron、J Cell Biol等杂志上发表SCI论文20多篇。发现泛素蛋白酶体系统在神经退化的过程中起着重要作用，抑制该信号途径可以减缓轴突的退行性病变。这一成果发表在Neuron杂志上，并被评选为当期唯一的“Featured Article”。对于维生素B3在神经退行性病变中的作用机制研究发表在J Cell Biol杂志上，并且在同一期杂志上刊发了对该论文的评论性文章。近期由关于SIRT1调控胰岛素敏感性的研究结果以Featured Article形式发表在Cell Metab杂志上，并且同期配发了评论性文章。

已申请或获得相关专利六项。入选中国科学院“****”、上海市青年科技启明星计划、上海市青年科技启明星跟踪计划；曾获2008年获“上海市科教党委系统十佳青年科技创新人才”称号，以及“国家杰出青年科学基金”的资助。

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