生物通报道：来自第二军医大学上海长海医院的消息，973首席科学家第二军医大学上海长海医院孙颖浩教授首次发现CUL4A为前列腺癌的致病基因，CUL4A的表达决定前列腺癌对沙利度胺治疗的反应性。研究成果发表在国际著名期刊《分子医学》（Oncogenic CUL4A determines the response to thalidomide treatment in prostate cancer. J Mol Med, IF=5.19）。

  沙利度胺（反应停）致海豹肢畸形事件是上世纪三大药物灾难之一，但事过境迁，随着科学的不断进步，现在也许到了重新评价反应停的时候了。1998年，美国FDA批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售。此外，沙利度胺还被发现有可能用于治疗多种癌症。2006年，FDA批准“反应停”用于多发性骨髓瘤。现在“反应停”已卷土重来，据估计，在过去的3年里，已经有超过5万名美国人接受过沙利度胺的治疗，其中绝大多数是癌症患者，销售额每年约两亿美元。在我国，反应停已经悄悄地改名换姓，并被用于临床治疗。

   虽然科学家们推测，沙利度胺是通过调节机体的免疫反应能力，抗血管生成等而发挥治疗肿瘤的作用，但其具体的作用机理一直不为人所知。并且，沙利度胺在实体瘤（前列腺癌、直肠癌、肺癌等）中的临床研究进展缓慢，结果不容乐观，原因在普遍肿瘤人群对沙利度胺的反应性约在10-20%左右。从2000年开始沙利度胺在美国进行前列腺癌的临床研究，但10年过去了，目前仍然徘徊在Ⅱ期临床，无法进入Ⅲ期临床。这正如所有靶向治疗面临的困境一样：单药治疗的疗效有限，存在耐药及目前尚缺乏分子标志物等。因此， 探治疗沙利度胺的潜在疗效预测标志物，找到有效的生物标志物是提高临床疗效的关键，也是实现个体化治疗方案的基础。

  这项研究首先综合应用利用分子生物学和病理资料，发现CUL4A在前列腺癌中高表达，CUL4A激活ERK途径并引起前列腺癌进展，其表达水平是前列腺癌患者临床预后不良的生物标志物。而后研究了癌基因CUL4A的表达影响沙利度胺对前列腺癌的反应性，发现抑制Cul4A 可作为沙利度胺治疗激素非依赖性前列腺癌的新机制。

  研究发现，不同的前列腺癌细胞系对沙度利胺处理有不同反应，这与CUL4A 水平显著关联。CUL4A 高水平的前列腺癌细胞对沙利度胺特别敏感。通过用过表达和敲低策略，发现沙利度胺耐受性细胞中的CUL4A 过表达增加细胞对该药物的敏感性和凋亡，而沙利度胺敏感性细胞中的CUL4A 敲低导致对该药物的耐受和凋亡水平下降。

   总之，Cul4A 是沙利度胺的治疗靶标，CUL4A 表达是预测沙利度胺治疗前列腺癌效果的第一个生物标志。本研究为沙利度胺在前列腺癌治疗中个体化提供了理论依据，为Ⅲ期临床研究提供了新的思路。文章第一作者长海医院泌尿外科任善成博士认为“该项研究的结论还可能适用于其他肿瘤，因为最近在《Blood》发表的一篇研究证实在多发性骨髓瘤的治疗中也存在着类似现象”。这项研究得到了国家973计划、国家自然科学基金等资助，相关研究成果已申请国际发明专利 (PCT)，全国多中心的临床研究正在筹备过程中。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Thalidomide is experimentally used to treat various human cancers; however, clinical responses to thalidomide are sporadic. Here we demonstrate that CUL4A plays an oncogenic role in prostate cancer development and prostate cancer cells with higher level of CUL4A are particularly sensitive to thalidomide treatment. We show that CUL4A is frequently overexpressed in human primary prostate cancer and cell lines. Notably, subjects with tumors that highly expressed CUL4A had poor overall survival. CUL4A downregulation inhibited cell proliferation and induced apoptosis in vitro and in vivo, whereas CUL4A overexpression transformed human normal prostate epithelial cells and promoted invasion, which was attenuated by the extracellular signal-regulated kinase (ERK) inhibitor. We further show that the sensitivity to thalidomide is positively correlated with CUL4A expression in a panel of prostate cell lines. Ectopic CUL4A expression greatly enhanced sensitivity to thalidomide, while its downregulation conferred resistance to this drug. Mechanistically, thalidomide decreased CUL4A in a time- and dose-dependent manner, consequently leading to inaction of ERK pathway. Finally, we show that cereblon level is correlated with CUL4A expression and downregulated in thalidomide-resistant prostate cancer cell. Our results offer the first evidence that CUL4A is a potential therapeutic target for prostate cancer and may serve as a biomarker for assessing prognosis of human prostate cancer and response to thalidomide treatment.

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》