生物通报道：来自中科院上海生命科学研究院营养研究所的研究人员发表了题为“Ferroportin1 in hepatocytes and macrophages is required for the efficient mobilization of body iron stores†”的文章，揭示了泵铁蛋白Ferroportin 1（Fpn 1）在肝实质细胞铁外排、铁动员及维持机体铁稳态中的重要功能及机制。相关成果公布在国际知名学术期刊Hepatology上。

文章的通讯作者是上海生命科学研究院营养所王福俤研究员，第一作者是博士研究生张竹珍。王福俤博士研究组曾与美国密歇根大学、波士顿儿童医院等处科学家合作，在Nature杂志上首次阐明了TRPML1是一种二价铁离子(Fe 2+ )通道。

铁作为人体必需微量元素，其稳态代谢维持需要多器官、多基因的精细调控。铁稳态代谢中的四个重要环节是吸收、转运、铁再循环和储存。铁储存的主要器官是肝脏，肝脏又被称为“铁储存器”。当机体缺铁时，肝实质细胞中储存的铁被有效动员出来，满足机体新陈代谢所需。虽然肝脏在铁代谢中具有关键作用，但肝细胞铁外排通路以及肝细胞铁外排与巨噬细胞铁再循环间的复杂调控网络还不清晰。

在这篇文章中，研究人员利用Fpn 1肝实质细胞特异敲除小鼠(Fpn1Alb/Alb)及Fpn 1肝实质细胞和巨噬细胞双敲除小鼠(Fpn1Alb/Alb;LysM/LysM)，对肝细胞铁外排通路开展了深入研究。

实验发现，在正常状态下只有少量铁从肝实质细胞通过Fpn 1释放到血液中；在缺铁状态时，肝实质细胞Fpn 1负责从肝脏释放大量铁到血液中用于机体所需。通过强化铁饲料使小鼠肝脏储存一定量的铁，可有效预防缺铁饲料饲养诱发贫血发生；如果敲除肝细胞Fpn 1，肝细胞铁动员受阻，储存的铁不能被有效利用，小鼠很容易表现出缺铁性贫血症状。

另外，对于Fpn 1肝实质细胞和巨噬细胞双敲小鼠Fpn1Alb/Alb;LysM/LysM，肝脏铁动员及巨噬细胞铁再循环均受阻，小鼠喂饲正常饲料时仅出现血清铁轻度下降；当用缺铁饲料饲养时，Fpn1Alb/Alb;LysM/LysM小鼠很容易产生严重贫血症状，提示肠道铁吸收可以对肝铁动员受损起代偿作用；实验还发现，Fpn1Alb/Alb;LysM/LysM小鼠肠道上皮细胞基底层的Fpn 1表达显著高于对照小鼠，特别是在缺铁状态下，进一步证实肠道铁吸收的重要作用。

这项研究成果揭示了Fpn 1是介导肝细胞铁外排的重要蛋白质，阐明了Fpn 1介导的肝脏铁动员、巨噬细胞铁循环利用、肠道铁吸收与铁储存之间相互调节互动来维持整体的铁代谢平衡的调控网络，为铁代谢紊乱相关疾病的治疗提供了重要理论依据。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Ferroportin1 in hepatocytes and macrophages is required for the efficient mobilization of body iron stores†

The liver is a major site of iron storage where sequestered iron can be actively mobilized for utilization when needed elsewhere in the body. Currently, hepatocyte iron efflux mechanisms and their relationships to macrophage iron recycling during the control of whole-body iron homeostasis are unclear. We hypothesized that the iron exporter Ferroportin1 (Fpn1) is critical for both iron mobilization from hepatocytes and iron recycling from macrophages. To test this, we generated hepatocyte-specific Fpn1 deletion mice (Fpn1Alb/Alb), and mice that lacked Fpn1 in both hepatocytes and macrophages (Fpn1Alb/Alb;LysM/LysM). When fed a standard diet, Fpn1Alb/Alb mice showed mild hepatocyte iron retention. However, red blood cell counts (RBC) and hemoglobin levels were normal, indicating intact erythropoiesis. When fed an iron-deficient diet, Fpn1Alb/Alb mice showed impaired liver iron mobilization and anemia, with much lower RBC and hemoglobin levels than Fpn1flox/flox mice on the same diet. Using a strategy where mice were pre-loaded with differing amounts of dietary iron prior to iron deprivation, we determined that erythropoiesis in Fpn1Alb/Alb and Fpn1flox/flox mice depended on the balance between storage iron and iron demands. On a standard diet, Fpn1Alb/Alb;LysM/LysM mice displayed substantial iron retention in hepatocytes and macrophages, yet maintained intact erythropoiesis, implying a compensatory role for intestinal iron absorption. In contrast, when Fpn1Alb/Alb;LysM/LysM mice were fed an iron-deficient diet, they developed severe iron-deficiency anemia regardless of their iron storage status. Thus, Fpn1 is critical for both hepatocyte iron mobilization and macrophage iron recycling during conditions of dietary iron-deficiency. Conclusion: Our data reveal new insights into the relationships between Fpn1-mediated iron mobilization, iron storage, and intestinal iron absorption and how these processes interact to maintain systemic iron homeostasis. (HEPATOLOGY 2012.)

作者简介：

王福俤博士，1992年获河北医科大学公共卫生学院学士学位，1995年获上海同济大学医学院营养与食品卫生学硕士学位，1998年第二军医大学公共卫生学(营养学)博士学位。1998-2002在第二军医大学海军医学系工作，先后任讲师、副教授、硕士生导师、教研室主任。2002-2004年在美国密苏理哥伦比亚大学营养系和生物化学系从事博士后研究；2004-2008年在美国哈佛大学医学院和波士顿儿童医院任讲师。2008年初加入中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所。

研究领域：

本实验室目前的主要研究方向：1) 铁和锌离子稳态调控的分子机理；2) 金属离子稳态失衡在疾病发生发展中的作用。矿物质和微量元素是构成人体组织和维持正常生理活动的重要物质，过少会引发相应的缺乏病，例如锌缺乏可引起小儿厌食、生长发育停滞以及免疫力降低等；铁缺乏可以引发缺铁性贫血。但这些矿物质和微量元素过量同样对健康造成极大危害，例如人类血色病是一种以过多铁质沉着于脏器组织为主要症状的先天性代谢缺陷病，晚期患者多可出现肝硬化、糖尿病和心脏病变等。因此维持机体矿物质和微量元素平衡对人类健康至关重要。近年来由于分子生物学技术的发展，多种参与离子转运与代谢的新基因被克隆和鉴定，使人类对离子稳态调控分子机理有了一定的了解，但还有很多问题有待深入研究。我们将运用涵盖分子生物学、细胞生物学、生物化学及遗传学等多学科前沿实验技术，以基因敲除小鼠和细胞系统为模型研究铁和锌稳态调控的分子机理。

本实验室的主要研究工作将集中在：

1) 研究铁代谢通路重要基因包括Mon1a、转铁蛋白受体、Ferroportin和Hemojuvelin调控铁稳态的分子机理；

2) 研究锌离子转运蛋白ZIP家族基因调控锌离子稳态的分子机理；

3) 研究铁和锌稳态失衡在糖尿病和肿瘤发生发展中的作用并寻找相应的防治手段；

4) 筛选和鉴定金属离子稳态调控新基因。

 

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