生物通报道  近日来自第二军医大学医学免疫学国家重点实验室、国家生物医学分析中心等机构的研究人员在新研究中证实MHC I类分子可通过Fps–SHP-2信号对TLR触发的炎症应答进行负调控。相关研究论文发布在在国际著名期刊《自然免疫学》（Nature Immunology）上。

领导这一研究的是第二军医大学免疫学研究所所长曹雪涛院士，其05年当选中国工程院院士，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外知名杂志发表论文上百篇。

真核生物的天然免疫系统是保护机体免受外来微生物侵害的第一道防线。天然免疫系统主要依靠为数很少的模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRRs）来识别细菌，病毒等外来微生物。自1989年Charles Janeway在冷泉港会议上提出模式识别受体假说以来，在高等动物中迄今已经发现了三大家族的模式识别受体，分别是Toll-样受体（TLR）、视黄酸诱导基因-样受体（RLR）和Nod受体（NLR）。

Toll-样受体（TLR）是免疫系统中的一类重要分子，参与了非特异性免疫（天然免疫），也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLRs主要表达于免疫系统包括树突细胞、巨噬细胞和中性粒细胞、淋巴细胞表面。通过识别表达在细菌、病毒和真菌组成物上广谱的病原体相关分子模式，启动宿主抗感染的天然免疫应答。然而目前有关TLR参与巨噬细胞免疫识别的机制以及触发的免疫应答反应和信号转导过程的调节机制还不是十分清楚。

在这篇文章中，研究人员发现组成性表达的膜MHC I类分子可通过反向信号减弱TLR触发的天然炎症反应，保护小鼠对抗败血症。在TLR激活后，Src 激酶使得MHC I类分子胞内域磷酸化，随后酪氨酸激酶Fps通过Src同源结构域2（SH2）招募至磷酸化的MHC I类分子处，从而导致Fps活性增强，招募磷酸酶SHP-2，干扰了信号分子TRAF6介导的TLR信号。

新研究揭示了TLR信号转导的一条负调控新机制，证明了组成性的MHC I类分子可通过Fps–SHP-2信号负向调控TLR触发的先天炎症反应。

此外，近期裴雪涛院士课题组还在新研究中提出了一种Toll样受体途径通过Notch信号通路进行负调控的新机制，这一研究发现有助于更深入了解Toll样受体途径与Notch信号通路的关联，并且这种巨噬细胞炎症应答机制也为理解炎症调控提出了一种新观点。相关成果公布在JBC杂志上。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Constitutive MHC class I molecules negatively regulate TLR-triggered inflammatory responses via the Fps–SHP-2 pathway

The molecular mechanisms that fine-tune Toll-like receptor (TLR)-triggered innate inflammatory responses remain to be fully elucidated. Major histocompatibility complex (MHC) molecules can mediate reverse signaling and have nonclassical functions. Here we found that constitutively expressed membrane MHC class I molecules attenuated TLR-triggered innate inflammatory responses via reverse signaling, which protected mice from sepsis. The intracellular domain of MHC class I molecules was phosphorylated by the kinase Src after TLR activation, then the tyrosine kinase Fps was recruited via its Src homology 2 domain to phosphorylated MHC class I molecules. This led to enhanced Fps activity and recruitment of the phosphatase SHP-2, which interfered with TLR signaling mediated by the signaling molecule TRAF6. Thus, constitutive MHC class I molecules engage in crosstalk with TLR signaling via the Fps–SHP-2 pathway and control TLR-triggered innate inflammatory responses.

作者简介：

曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学

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