生物通报道  近日来自中山大学肿瘤防治中心、美国德州大学MD安德森癌症中心发表了题为“Skp2 E3 Ligase Integrates ATM Activation and Homologous Recombination Repair by Ubiquitinating NBS1”的文章，揭示了DNA双链断裂(DSBs)过程中同源重组修复（HRR）的一条重要分子机制。这一研究成果公布在3月29日Cell出版社旗下《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

领导这一研究的是德州大学MD安德森癌症中心的华裔科学家Hui-Kuan Lin博士,他早年毕业于台湾大学，主要从事肿瘤研究，曾在癌蛋白研究方面获得了许多重要的成果。中山大学肿瘤防治中心为该篇论文的第一完成单位。

生物有机体基因组DNA经常会受到内源或外源因素的影响而导致结构发生变化，产生损伤。在长期的进化过程中，有机体也相应形成了一系列DNA损伤修复机制，以应对损伤的DNA。DNA损伤导致DNA损伤修复途径激活，之后能引起细胞周期节点的激活，从而使细胞有足够的时间去修复被损害的DNA，不能够被正确修复的细胞则会走向凋亡，因此DNA损伤修复途径的激活能够保证细胞基因组染色体的完整性和稳定性。

MRN复合物是由三个蛋白质组成的基因修复复合体，这个复合体包括MRE11、Rad50、Nbs1三种蛋白质。MRN复合物是在研究DNA双链损伤修复途径的过程中被发现的。研究表明MRN复合物在DNA复制、细胞周期调控、端粒维持、DNA损伤信号感应、维持基因组稳定等过程中有广泛的作用。近年来有研究发现MRN复合物在DNA双链断裂过程中充当了检测损伤DNA的关键传感器，并将ATM招募到DNA位点激活，然而直到现在对于其分子机制仍不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员发现Skp2 E3连接酶是对DNA双链断裂作出应答，MRN 复合物介导ATM激活的关键元件。Skp2可与MRN 复合物中的NBS1互作，激发NBS1 K63位的泛素化，这对于NBS1与ATM的互作起至关重要的作用，由此促进了将ATM招募到DNA位点激活。研究人员还证实Skp2缺失时，细胞也显示同源重组（HR）修复缺陷，并提高了IR的敏感性。

新研究发现使我们获得了关于Skp2 和MRN复合物协同激活ATM分子机制的新理解，表明了Skp2介导的NBS1泛素化是对DNA损伤作出应答的ATM激活的一个重要事件。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Skp2 E3 Ligase Integrates ATM Activation and Homologous Recombination Repair by Ubiquitinating NBS1

The Mre11/Rad50/NBS1 (MRN) complex is thought to be a critical sensor that detects damaged DNA and recruits ATM to DNA foci for activation. However, it remains to be established how the MRN complex regulates ATM recruitment to the DNA foci during DNA double-strand breaks (DSBs). Here we show that Skp2 E3 ligase is a key component for the MRN complex-mediated ATM activation in response to DSBs. Skp2 interacts with NBS1 and triggers K63-linked ubiquitination of NBS1 upon DSBs, which is critical for the interaction of NBS1 with ATM, thereby facilitating ATM recruitment to the DNA foci for activation. Finally, we show that Skp2 deficiency exhibits a defect in homologous recombination (HR) repair, thereby increasing IR sensitivity. Our results provide molecular insights into how Skp2 and the MRN complex coordinate to activate ATM, and identify Skp2-mediatetd NBS1 ubiquitination as a vital event for ATM activation in response to DNA damage.

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