生物通报道：来自上海交通大学，新加坡分子与细胞生物学研究院等处的研究人员发表了题为“A crucial role for bone morphogenetic protein-Smad1 signalling in the DNA damage response”的文章，发现一种与胚胎发育密切相关的信号通路，在DNA损伤应答，以及癌症发生机理中也扮演了重要的角色。相关成果公布在Nature Communications杂志上。

文章的通讯作者是上海交通大学****李保界教授，李保界教授曾先后于美国HHMI，癌症研究院等机构进修工作，2001至2006任新加坡国立分子与细胞生物研究院实验室主任，2009年任上海交通大学特聘教授。参与这项研究的还包括上海交大贺林院士，清华大学陈烨光教授，以及中科院上海营养研究院谢东研究员等。

在生命过程中, 外界环境和生物体内部的因素都经常会导致DNA分子的损伤或改变，如果DNA的损伤或遗传信息的改变不能更正，就可能影响体细胞的功能或生存，对生殖细胞的损伤或改变则可能影响到后代。

而且DNA损伤应答机制与癌症的发生发展及衰老密切相关。我们机体无时无刻不在遭受各种DNA损伤因子的攻击，内源性因素如代谢中间产物的自由基，外源性因素如太阳光中的紫外线等，都能对细胞基因组DNA造成损伤。但是这种应答如何整合细胞环境因素，科学家们了解的还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现在胚胎发育，以及组织动态平衡中必需的BMP-Smad1途径，在DNA损伤应答，以及癌症发生机理中也扮演了重要的角色。BMP信号是调控胚胎发育的重要信号通路之一，该信号途径的异常会导致胚胎发育的紊乱或癌症的发生。

研究人员发现在出现基因毒应激(genotoxic stress)的情况下，Atm能磷酸化细胞核中BMP活性Smad1，从而干扰Smad1与担保磷酸化酶PPM1A，导致Smad1活性的增加，以及数量的增多。之后这一作用因子又与p53相互作用，抑制Mdm2介导的p53泛素化和降解，调控细胞增殖和生存。

除此之外，研究人员还在食管癌和胃癌样品中，分别发现了增强的Smad1 S239磷酸化作用，以及引起S239替换的Smad1突变，这些发现说明BMP-Smad1信号途径参与了DNA损伤应答，并且这种信号作用是通过Atm-p53途径完成的，从而提出了一种BMP-Smad1途径功能丧失会导致肿瘤发生，比如幼年性息肉（juvenile polyposis，以及Cowden综合征（Cowden syndromes）的新机制。

注：

幼年性息肉属炎症性息肉，多见于儿童，几乎全发生于直肠、乙状结肠，息肉为单发性平滑圆形结节，由大小不等的增生腺体及富于血管与炎性细胞浸润的纤维间质组成。一般认为幼年性息肉病常染色体显性遗传性疾病。

Cowden综合征又称多发性错构瘤综合征，是一种少见的遗传性疾病。错构瘤这一术语是1904年由Albrecht首次使用，意思是在发育中出现错误而形成的肿瘤。此种息肉可以是正常组织的异构现象，有一种或几种组织过度生长的肿瘤。

（生物通：张迪）

原文摘要：

A crucial role for bone morphogenetic protein-Smad1 signalling in the DNA damage response

DNA damage and the elicited cellular response underlie the etiology of tumorigenesis and ageing. Yet, how this response integrates inputs from cells' environmental cues remains underexplored. Here we report that the BMP-Smad1 pathway, which is essential for embryonic development and tissue homeostasis, has an important role in the DNA damage response and oncogenesis. On genotoxic stress, Atm phosphorylates BMPs-activated Smad1 in the nucleus on S239, which disrupts Smad1 interaction with protein phosphatase PPM1A, leading to enhanced activation and upregulation of Smad1. Smad1 then interacts with p53 and inhibits Mdm2-mediated p53 ubiquitination and degradation to regulate cell proliferation and survival. Enhanced Smad1 S239 phosphorylation, and Smad1 mutations causing S239 substitution were detected in oesophageal and gastric cancer samples, respectively. These findings suggest that BMP-Smad1 signalling participates in the DNA damage response via the Atm-p53 pathway, thus providing a molecular mechanism whereby BMP-Smad1 loss-of-function leads to tumorigenesis, for example, juvenile polyposis and Cowden syndromes.

作者简介：

李保界

个人简介

李保界，教育部“****奖励计划”特聘教授，干细胞国家重大科学研究计划首席科学家。
1966年9月生；1997获美国纽约Albert Einstein College of Medicine细胞生物学博士；于1997-2001在哥伦比亚大学Howard Hughes Medical Institute(HHMI)作博士后，师从美国科学院院士Steve Goff教授，并获美国HHMI和Cancer Research Institute博士后基金。2001至2006任新加坡国立分子与细胞生物研究院实验室主任，助理教授。2007年后为资深实验室主任和副教授。于2009年起，任上海交通大学特聘教授。
　　
现为国际杂志BMC Developmental Biology 副主编和其他三种杂志的编委，并作为JCI、PNAS、Blood、HMG、MCB、JBC等审稿人。

李保界教授曾获美国骨矿研究协会“事业提升奖”(ASBMR: Career Enhancement Award， USA)。确立了两个骨骼疏松症的动物模型和一个骨质增生症的模型。共在Nature Genetics、Genes and Development、PNAS、Journal Cell Biology， Human Molecular Genetics， Cell等杂志发表47篇学术文章，在国际上被引用次数>1000次。

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