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生物物理所Cell Res揭示新开关机制
【字体: 大 中 小 】 时间:2012年06月21日 来源:生物通
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来自中国科学院生物物理研究所和美国克利夫兰诊所的研究人员在结构生物学研究中取得新突破,揭示了一种新型的膜依赖性talin FERM结构域开关调控机制。相关论文“A novel membrane-dependent on/off switch mechanism of talin FERM domain at sites of cell adhesion”发表在6月19日的Cell Research杂志上。
生物通报道 来自中国科学院生物物理研究所和美国克利夫兰诊所的研究人员在结构生物学研究中取得新突破,揭示了一种新型的膜依赖性talin FERM结构域开关调控机制。相关论文“A novel membrane-dependent on/off switch mechanism of talin FERM domain at sites of cell adhesion”发表在6月19日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。
来自中科院生物物理所的张荣光研究员和克利夫兰诊所的Jun Qin为该文章的共同通讯作者。张荣光课题组的主要研究方向是利用同步辐射X射线光源方面的资源与技术优势,从事具有重要生物学功能或与人类重大疾病相关的蛋白质的结构与功能研究,同时开展基于同步辐射光源的结构生物学技术和方法的研究。
细胞粘着分子(Cell Adhesion Molecules, CAMs)是位于细胞表面一大类蛋白质分子,与机体组织的构成和细胞迁移等生命活动密切相关。近年来,越来越多的研究表明,细胞粘着分子的缺陷与包括癌症在内的多种人类重大疾病有着密不可分的关联。
整合素(Integrin) 是最重要的细胞粘着分子之一,是介导细胞-细胞外基质、细胞-细胞粘附的一类表面受体家族,它的激活对于多细胞组织的功能和发育是十分重要的。近来有研究表明talin对于整合蛋白的激活是非常关键的,talin通过将talin的N末端FERM结构域同时结合到内膜表面和integrin β胞质尾区而诱导了整合蛋白胞外结构域构象的改变从而引起了整合蛋白的激活。因为血栓的形成、白细胞的转移、血管发生和肿瘤细胞的转移都与整合蛋白的激活有关,所以研究talin在整合蛋白激活中的作用机制对于疾病的发生和治疗有着十分重要的意义。
在这篇文章中,研究人员报告了一个休眠状态talin的晶体结构,揭示talinC末端的杆状区域(talin-RS)通过一个大的界面自己遮盖了在talin-FERM上的一个integrin结合位点。出乎意料的是,晶体结构还揭示了talin-RS上的一个不同的负电荷表面,靠静电阻碍了talin-FERM结合到膜上。talin这样的双抑制拓扑结构与生化和功能数据相一致,但却显著不同于以往的模型。
研究人员证实当已知的talin激活子PIP2富集之时,细胞膜会强有力地将正电荷表面吸引到talin-FERM上,同时排斥负电荷表面结合到talin-RS上。这样的一种静电“拉-推”过程促进了解除talin-FERM的双抑制,这不同于常规PIP2诱导的FERM结构域激活的经典“立体冲撞”模式。
这些数据由此揭示了一种新的膜依赖性FERM结构域调控类型,阐明了它是通过如何调节talin的on/off开关从而调控integrin跨膜信号及细胞粘附的机制。
(生物通:何嫱)
生物通推荐原文摘要:
A novel membrane-dependent on/off switch mechanism of talin FERM domain at sites of cell adhesion
The activation of heterodimeric (α/β) integrin transmembrane receptors by cytosolic protein talin is crucial for regulating diverse cell-adhesion-dependent processes, including blood coagulation, tissue remodeling, and cancer metastasis. This process is triggered by the coincident binding of N-terminal FERM (four-point-one-protein/ezrin/radixin/moesin) domain of talin (talin-FERM) to the inner membrane surface and integrin β cytoplasmic tail, but how these binding events are spatiotemporally regulated remains obscure. Here we report the crystal structure of a dormant talin, revealing how a C-terminal talin rod segment (talin-RS) self-masks a key integrin-binding site on talin-FERM via a large interface. Unexpectedly, the structure also reveals a distinct negatively charged surface on talin-RS that electrostatically hinders the talin-FERM binding to the membrane. Such a dual inhibitory topology for talin is consistent with the biochemical and functional data, but differs significantly from a previous model. We show that upon enrichment with phosphotidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) – a known talin activator, membrane strongly attracts a positively charged surface on talin-FERM and simultaneously repels the negatively charged surface on talin-RS. Such an electrostatic “pull-push” process promotes the relief of the dual inhibition of talin-FERM, which differs from the classic “steric clash” model for conventional PIP2-induced FERM domain activation. These data therefore unravel a new type of membrane-dependent FERM domain regulation and illustrate how it mediates the talin on/off switches to regulate integrin transmembrane signaling and cell adhesion.
作者简介:
张荣光研究员
1977年毕业于中国科技大学,1985-1988年美国芝加哥大学(Fellow, International Union against Cancer, Geneva),1988-1990年在美国耶鲁大学生物化学与分子生物学系作博士后研究工作,1990-2009年在美国阿贡国家实验室(ANL)先后为助理教授、副教授、教授,并相继担任生物部的结构生物学研究中心(SBC)资深研究员、美国中西部结构基因组学研究中心蛋白质晶体学部负责人、美国传染病结构基因中心晶体结构测定负责人。2009年回国,任中国科学院生物物理研究所研究员,中科院上海生化及细胞所研究员,从事结构生物学研究,并作为蛋白质科学研究上海设施建设副总工程师,参与上海光源生物大分子5线6站的建设。在Nature、Science 和 Cell 等国际著名学术刊物上发表SCI论文90余篇;作为第一作者,向蛋白质数据库(PDB)提交了200余个新的(氨基酸序列同源性低于30%)蛋白质晶体结构。
研究组工作摘要:
充分利用同步辐射X射线光源方面的资源与技术优势,从事具有重要生物学功能或与人类重大疾病相关的蛋白质的结构与功能研究,同时开展基于同步辐射光源的结构生物学技术和方法的研究。一、细胞粘着。二、神经退行性疾病。
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