生物通报道  来自北京大学、中科院上海药物研究所、芝加哥大学等处的研究人员发表了题为“Duplex interrogation by a direct DNA repair protein in search of base damage”的文章，解析了人类DNA修复双氧酶ALKBH2的结晶结构，以及分子机制，相关成果公布在Nature Structural & Molecular Biology杂志上。

芝加哥大学的华裔科学家何川教授和中科院上海药物研究所的杨财广研究员为该篇文章的共同通讯作者。北京大学的伊成器博士为该论文第一作者。

DNA烷化剂（Alkylating agent）可将特殊的化学基团添加到DNA上导致DNA烷基化（alkylation，表观遗传修饰）损伤，从而破坏DNA复制和转录，触发细胞周期检查点和/或启动细胞凋亡。如果得不到及时或正确修复，一些损伤就可能导致细胞毒性和/或诱变。在大肠杆菌中，烷基化修复蛋白B(AlkB)可通过消除1-甲基腺嘌呤(1-meA)和3-甲基胞嘧啶(3-meC)来修复DNA烷基化损伤。近来有研究证实哺乳动物AlkB同源物ALKBH2也具有与AlkB相似的DNA修复活性。

在这篇文章中，研究人员显示了与不同双链DNA结合人类ALKBH2的晶体结构。结合计算机和生物化学分析方法，发现了ALKBH2检测DNA有两个重要的特点：第一，ALKBH2会探查碱基对的稳定性，检测出稳定性下降的碱基对；第二，ALKBH2没有也不需要损伤检测位点，这对于防止几种DNA糖苷酶（glycosylase）导致的虚假碱基裂解至关重要。进一步的研究表明ALKBH2的去甲基化作用机制确保了只有相应的损伤被氧化和逆转为正常碱基，倒转的非底物碱基仍可完整的保留于活性位点。上述结果表明双链检测和氧化化学作用确保了ALKBH2能够高效准确地检测和处理各种损伤。

这是近期中科院上海药物研究所与芝加哥大学何川教授课题组开展合作研究取得的又一项重大研究成果。不久前，何川教授还与中科院上海药物研究所的蒋华良课题组合作，针对胸腺嘧啶DNA糖苷化酶及细菌转录因子AgrA在表观遗传与转录调控中的作用开展研究，研究论文分别在线发表在《Nature Chemical Biology》及美国科学院院刊《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Duplex interrogation by a direct DNA repair protein in search of base damage

ALKBH2 is a direct DNA repair dioxygenase guarding the mammalian genome against N1-methyladenine, N3-methylcytosine and 1,N6-ethenoadenine damage. A prerequisite for repair is to identify these lesions in the genome. Here we present crystal structures of human ALKBH2 bound to different duplex DNAs. Together with computational and biochemical analyses, our results suggest that DNA interrogation by ALKBH2 has two previously unknown features: (i) ALKBH2 probes base-pair stability and detects base pairs with reduced stability, and (ii) ALKBH2 does not have nor need a damage-checking site, which is critical for preventing spurious base cleavage for several glycosylases. The demethylation mechanism of ALKBH2 insures that only cognate lesions are oxidized and reversed to normal bases, and that a flipped, non-substrate base remains intact in the active site. Overall, the combination of duplex interrogation and oxidation chemistry allows ALKBH2 to detect and process diverse lesions efficiently and correctly.

作者简介：

何川教授

1994年毕业于中国科学技术大学化学系，2000年获麻省理工学院博士学位，2000—2002年在哈佛大学做博士后，2002年至今执教芝加哥大学化学系。主要从事生物无机化学、化学生物学、催化方面的研究。在病原体中耐药性及毒性的控制、蛋白质对金属离子选择性识别、DNA修复和金属催化等方面取得了卓越的成就。2000年至今，在Nature Chem. Biol.；Angew. Chem. Intl. Ed.；J. Am. Chem. Soc等权威性国际杂志上发表论文近五十篇。03年获得美国塞尔学者奖和研究创新奖，04年获得美国癌症研究青年科学家奖和凯克基金会医学研究杰出青年学者奖，05年获得斯隆研究奖和贝克曼青年科学家奖，06年获得“Camille Dreyfus”学者奖，07年获得CACPA杰出青年奖。

杨财广

1993年9月至1997年6月，华中理工大学化学系获学士学位。1997年9月至 2002年8月，中国科学院上海有机化学研究所获博士学位（导师：姜标研究员）。2002年12月至2008年4月，芝加哥大学化学系博士后（导师：Philip Eaton & Chuan He 教授）。2008年5月至今，中国科学院上海药物研究所研究员、研究组长。 

研究方向：
化学生物学和结构生物学在(抗细菌感染）药物研发中的应用，具体包括蛋白质/DNA相互作用、蛋白质（复合物）的结构测定以及小分子（多肽）功能调控、活性小分子化合物（例如天然产物）生物靶标的发现和验证。

伊成器

主要通过化学生物学、结构生物学、高通量测序等手段，对核酸修饰的生物功能及其生理调控机制进行研究。一方面，核酸的化学修饰对许多重要生命过程（比如5-甲基胞嘧啶及其氧化产物对基因表达及细胞发育过程、RNA编辑对选择性剪接及蛋白质翻译过程等等）都有着广泛而深远的影响；另一方面，异常的核酸修饰（比如DNA及RNA损伤）则会导致细胞衰老、死亡及致癌性变异等严重后果。因此，我们将通过灵敏、高效的检测手段的建立，对许多核酸修饰的产生及调控过程进行研究，并对其生物功能进行阐述。具体的研究内容包括：（1）新颖RNA修饰对小分子RNA（microRNA）及长链非编码RNA（lincRNA）功能的影响及机理；（2）碱基切除及核苷酸切除DNA修复通路在防止细胞衰老及癌变过程中的分子机制；（3）以核酸修饰为机理的表观遗传学。

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