生物通报道  近日来自第三军医大学、军事医学科学院的研究人员发表了题为“Leucine-rich repeat 11 of TLR9 can tightly bind to CpG ODN and the positively charged residues are critical for the high affinity”的研究论文，证实Toll样受体TLR9的LRR11可以紧密与CpG寡脱氧核苷酸(ODN)相结合，其中的五个正电荷残基是促成这一高亲和力的关键因素。相关成果发布在权威期刊《生物化学杂志》（JBC）上。

领导这一研究的是第三军医大学药理学教研室主任周红教授。其主要从事抗炎和抗感染药物药理学、中药抗炎和抗感染作用物质基础的研究。2004年被评为总后“科技新星”，2005年被评为第三军医大学“教学明星”、获得总后育才银奖、享受军队优秀专业技术人才岗位津贴三类。发表科研论著120余篇。

天然免疫在微生物感染早期发挥了重要作用，参与天然免疫应答的细胞如巨噬细胞和树突状细胞通过识别病原微生物中具有保守序列的结构后，迅速启动天然免疫应答。作为识别病原体并快速启动反应的蛋白，Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）家族在对抗外来病原微生物的天然免疫中发挥了重要作用。迄今在人类已经确定了11个TLRs家族成员。TLR9是TLRs家族的一员，其主要功能是免疫细胞识别病毒和细菌DNA中CpG模体的主要受体。过去的研究证实人类TLR9的胞外域（ECD）由25个富含亮氨酸重复序列(leucine-richrepeat,LRR)构成，可结合细菌DNA/ CpG寡脱氧核苷酸(ODN)。
 
在这篇文章中，研究人员证实在LRR2, 5, 8和11中，除LRR2 和5之外，hTLR9的LRR11 对CpG ODN显示最高的亲和力，而LRR8则几乎没有亲和力。在体外，用LRR11预孵育CpG ODN处理的小鼠腹膜巨噬细胞，相比于LRR2 and 5可更显著地减少CpG ODN内化、随后的NF-κB激活和细胞因子释放。hTLR9 LRR11缺失突变体对CpG ODN的细胞反应降低。LRR11五个正电荷残基的单个或多个位点突变体(LRR11m1−9)证实了R337 和K338尤其有助于hTLR9结合CpG ODN。LRR11m1−9显示对CpG ODN内化和CpG ODN/TLR9信号抑制减弱。预测整个hTLR9 ECD：CpG ODN互作揭示R337 和 K338通过氢键直接接触了CpG ODN，而K347, R348 和H353则有助于稳定这一配体结合域的形状。

这些研究结果表明尽管LRR11内的五个正电荷残基均有助于其高亲和力，只有R337和K338直接与CpG ODN发生了相互作用。综上所述，研究结果表明LRR11可强有力结合CpG ODN，五个正电荷残基是促成这种高亲和力的关键因素。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Leucine-rich repeat 11 of TLR9 can tightly bind to CpG ODN and the positively charged residues are critical for the high affinity

TLR9 is a receptor for sensing bacterial DNA/CpG-containing oligonucleotides (CpG ODN). The extracellular domain (ECD) of human TLR9 (hTLR9) is composed of 25 leucine-rich repeats (LRR) contributing to the binding of CpG ODN. Herein, we showed that, among LRR2, 5, 8 and 11, LRR11 of hTLR9 had the highest affinity for CpG ODN, followed by LRR2 and 5, while LRR8 had almost no affinity. In vitro, pre-incubation with LRR11 more significantly decreased CpG ODN internalization, subsequent NF-κB activation and cytokine release than with LRR2 and 5 in mouse peritoneal macrophages treated with CpG ODN. The LRR11 deletion mutant of hTLR9 conferred decreased cellular responses to CpG ODN. Single- or multiple-site mutants at five positively charged residues of LRR11 (LRR11m1−9), especially R337 and K338, were shown to contribute to hTLR9 binding of CpG ODN. LRR11m1−9 showed reduced inhibition of CpG ODN internalization and CpG ODN/TLR9 signaling, supporting the above findings. Prediction of whole hTLR9 ECD:CpG ODN interactions revealed that R337 and K338 directly contact CpG ODN through hydrogen bonding, while K347, R348 and H353 contribute to stabilizing the shape of the ligand-binding region. These findings suggested that although all five positively charged residues within LRR11 contributed to its high affinity, only R337 and K338 directly interacted with CpG ODN. In conclusion, the results suggested that LRR11 could strongly bind to CpG ODN, while mutations at the five positively charge residues reduced this high affinity. LRR11 may be further investigated as an antagonist of hTLR9.

作者简介：

周红　　
女，1964年11月生。第三军医大学药理学教研室主任、教授、博士生导师。现任中国药理学会化疗药理学会副主任委员，重庆市“322重点人才工程”第二层次人才、全国学位与研究生教育评估专家库国家级专家，军队药品审评专家信息库成员。《四川生理科学杂志》常务编委，《重庆医学》、《解放军药学杂志》、《中华医药卫生》、《局解手术学杂志》、《第三军医大学学报》编委，国外SCI杂志《Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》、《Biochemical Pharmacology》和国内SCI杂志《Acta Pharmacologica Sinica》、《药学学报》审稿人。2004年被评为总后“科技新星”，2005年被评为第三军医大学“教学明星”、获得总后育才银奖、享受军队优秀专业技术人才岗位津贴三类。曾经及正在承担国家和省部级以上课题15项，科研论著120余篇。 　　

主要科研方向： 　　
抗炎和抗感染药物药理学、中药抗炎和抗感染作用物质基础的研究 　　

主编学术专著：
《治疗药物与分子药理学研究进展》2004年 四川大学出版社 　　
副主编学术专著《化疗药理学与临床应用研究新进展》 2002年 四川大学出版社 　　
国家发明专利：申请国家发明专利7项，其中3项已授权 　　

科研奖励：
内毒素拮抗措施的实验研究。2002年军队科技进步二等奖，第一获奖人 　　

专长介绍： 　　
1.在国内首先开展细菌基因组DNA在细菌脓毒症中作用的研究，建立了细菌基因组DNA和CpG DNA攻击小鼠和大鼠的急性动物模型； 　　
2.明确抗疟药物氯喹和青蒿素及其衍生物对细菌脓毒症的防治作用及其作用的可能靶位，建立了更为接近临床的细菌脓毒症模型； 　　
3.在国内首先开展抑制性寡核苷酸药物防治细菌脓毒症的研究； 　　
4.中药抗炎和抗感染作用物质基础的研究。

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