生物通报道：中科院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所钱友存研究员主要从事炎症在重大疾病发生发展中的作用机制等方面的研究，是这一领域的知名学者，近期其研究组接连在Nature Medicine，Molecular and Cellular Biology上发表文章，获得了细胞因子白介素-17（IL-17）在发挥功能的分子调控机制，以及信号通路的调控机制等方面的成果。

白介素-17（IL-17）是一个重要的促炎症细胞因子，由辅助性T细胞（Th17）及先天性免疫细胞等分泌，在多种炎性反应及自身免疫性疾病病理过程中发挥关键作用。IL-17受体（IL-17R）通过信号转导复合体IL-17R-Act1-TRAF6激活下游NF-kB、JNK等信号通路。然而该信号通路的调控机制还有待深入阐明。

博士生瞿芳芳，高汉超等在钱友存研究员的指导下研究发现IKK相关激酶（TBK1和IKKi）以冗余方式直接磷酸化Act1，致使Act1与TRAF6的结合能力减弱，从而抑制IL-17诱导NF-kB激活。

进一步研究发现，TRAF6通过介导TBK1的激活以及IKK相关激酶与Act1的相互作用，参与IL-17诱导的Act1的磷酸化；而TRAF3，作为抗病毒反应中IKK相关激酶的上游的关键衔接蛋白，不参与IL-17诱导的ACT1磷酸化。该研究发现并阐明了IL-17激活NF-kB通路中新的调控机制，即Act1-TRAF6-TBK1/IKKi-Act1负反馈循环调控，为IL-17相关疾病治疗提供了新的潜在靶点。

此前，这一研究组还与上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学硏究所合作，通过分子、细胞生物学、小鼠疾病模型和临床样本分析等多种研究手段，通过高通量microRNA芯片筛选发现了miR-23b是自身免疫病病人（类风湿性关节炎、红斑狼疮）和自身免疫病小鼠模型（CIA、MRL/lpr、EAE）的炎症病理组织中共同下调的microRNA，并且发现IL-17可以通过下调miR-23b的表达来参与炎症性自身免疫病的病理。

重要的是，miR-23b对于多种自身免疫疾病模型的发病起到很好的预防及干预作用，有很好的应用前景。机制上，miR-23b通过靶向炎症性细胞因子IL-17、TNFa、IL-1b的下游信号通路中的关键信号分子（TAB2、TAB3、IKKa）来抑制自身免疫病的病理。该项成果得到《自然医学》杂志评审专家的高度推荐，认为该工作首次阐述了非免疫细胞来源的miRNA参与免疫性疾病的机制，认为miR-23b可以成为治疗自身免疫病的一个新靶点，将有可能开发成为有效缓解甚至治愈病症的新药。

另外这一研究组还发表了这一领域相关的综述文章，钱友存研究员等人详细阐述了IL-17产生的调控机制；IL-17诱导下游信号转导的调控机制；IL-17的生物学功能；IL-17在自身免疫疾病中的作用机制；以及靶向IL-17及其上、下游通路在自身免疫疾病中的应用研究。相关评审专家认为这一论文很好的总结了近年来对于IL-17研究领域的进展，对于基础研究和临床研究的科学家来说都是非常有吸引力的文章。

钱友存研究组长期从事白介素-17信号转导与B细胞自身免疫疾病的研究，在早前的研究中证实IL-17R可与Act1和TRAF6形成复合体介导下游信号通路。2010年其研究组发表文章，阐明了IL-17介导的信号通路控制机制。

（生物通：万纹）

原文摘要：

TRAF6 dependent Act1 phosphorylation by the IKK-related kinases suppresses IL-17-induced NF-κB activation

Interleukin 17 (IL-17) is critically involved in the pathogenesis of various inflammatory disorders. IL-17 receptor (IL-17R) proximal signaling complex (IL-17R-Act1-TRAF6) is essential for IL-17 mediated NF-κB activation while IL-17-mediated mRNA stability is TRAF6 independent. Recently, IKKi has been identified to phosphorylate Act1 on Ser 311 to mediate IL-17-induced mRNA stability. Here we show TBK1, the other IKK-related kinase, directly phosphorylated Act1 on three other Ser sites to suppress IL-17R mediated NF-κB activation. IL-17 stimulation activated TBK1 and induced its association with Act1. IKKi also phosphorylated Act1 on the three serine sites and played a redundant role with TBK1 in suppressing IL-17-induced NF-κB activation. Act1 phosphorylation on the three sites inhibited its association with TRAF6 and consequently NF-κB activation in IL-17R signaling. Interestingly, TRAF6 but not TRAF3 which is the upstream adaptor of the IKK related kinases in antiviral signaling, was critical for IL-17 induced Act1 phosphorylation. TRAF6 was essential for IL-17-induced TBK1 activation, its association with Act1, and consequent Act1 phosphorylation. Our findings define a new role for the IKK-related kinases in suppressing IL-17-mediated NF-κB activation through TRAF6 dependent Act1 phosphorylation.
 

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