生物通报道：来自北京生命科学研究所的张宏研究员近年来在自体吞噬研究领域获得了许多重要的成果，曾在Cell上发文，报道了4个多细胞动物特异的自噬基因，发现自体吞噬作用优先降解蛋白聚合物，尤其是在动物体发育的过程中，选择性自体吞噬倾向于选择具有显著生理学意义的蛋白聚合物，这让我们对高等生物中自噬机制有了进一步了解，生物通就此也采访了他（专访张宏博士：展翅在NIBS的天空）。

今年张宏研究组也在细胞自噬研究领域取得了不少成果，近期其研究组发表了题为“The C. elegans ATG101 homolog EPG-9 directly interacts with EPG-1/Atg13 and is essential for autophagy”的文章，报道了线虫中的EPG-9与EPG-1形成复合体,在细胞自噬过程中起作用。

文章的通讯作者为张宏博士，第一作者为博士研究生梁倩倩，论文的其它作者包括杨培国博士，田娥博士以及生物信息中心韩敬华老师。这项研究由国家基础研究基金973资助，张宏博士的研究获得HHMI国际青年科学家奖支持。

自噬是一个进化上保守的过程, 它包括将细胞质成分包裹在一个称为自噬体的双层膜结构,以及运送至溶酶体进行降解的过程。通过在酵母中进行遗传筛选，已有多个对于自噬小体形成起重要作用的自噬相关基因被发现。

这篇文章中，研究人员分离得到了一个新的自噬基因，epg-9, 该基因的缺失导致自噬降解过程出现问题，从而在线虫的卵发育过程中累积大量蛋白聚集体。epg-9 的突变降低了在饥饿条件下线虫的存活率。epg-9 的突变体呈现 unc-51/Atg1 或epg-1/Atg13 功能缺失的典型特征。

epg-9 编码的蛋白与哺乳动物的ATG101 具有高度同源性。EPG-9 直接与EPG-1/Atg13相互作用。我们的研究表明线虫中EPG-9与EPG-1形成复合体,在细胞自噬过程中起作用。

除此之外，今年7月，这一研究组也在JBC杂志上发表文章，发现了线虫中的Atg4的两个同源基因在细胞自噬过程中表现出了不同的剪切活性，同时存在着一定程度的功能丰余性。

Atg4是一种半胱氨酸蛋白酶，可以通过剪切和去脂作用调节Atg8蛋白的脂化修饰。在哺乳动物细胞中，分化出了四个Atg4的同源基因，Atg4A、Atg4B、Atg4C和Atg4D，但它们各自的功能分化和生理学上的意义仍是未知。秀丽线虫中包含了两个Atg4的同源基因，atg-4.1和atg-4.2。

研究人员通过遗传筛选获得了七个atg-4.1的突变体，显示出在自噬作用底物蛋白聚集体降解上的缺陷。在atg-4.2失去功能的情况下，自噬作用底物降解没有出现明显缺陷。LGG-1/Atg8的前体只在atg-4.1的突变体中大量积累。研究人员发现atg-4.1和atg-4.2同时功能缺失是致死的，并且在其胚胎时期不能检测到LGG-1/Atg8的脂化修饰形式。

体外酶活分析表明ATG-4.1对LGG-1的剪切作用比ATG-4.2更为高效。外源性表达剪切后的LGG-1/Atg8形式可以解除atg-4.1的突变体中蛋白聚集体降解上的缺陷，并在一定程度上缓解atg-4.1; atg-4.2双重突变体中蛋白聚集体的累积。

（生物通：万纹）

原文摘要：

The C. elegans ATG101 homolog EPG-9 directly interacts with EPG-1/Atg13 and is essential for autophagy

Autophagy is an evolutionarily conserved catabolic process that involves the engulfment of cytoplasmic contents in a closed double-membrane structure, called the autophagosome, and their subsequent delivery to the vacuole/lysosomes for degradation. Genetic screens in Saccharomyces cerevisiae have identified more than 30 autophagy-related (Atg) genes that are essential for autophagosome formation. Here we isolated a novel autophagy gene, epg-9, whose loss of function causes defective autophagic degradation of a variety of protein aggregates during C. elegans embryogenesis. Mutations in epg-9 also reduce survival of animals under food depletion conditions. epg-9 mutants exhibit autophagy phenotypes characteristic of those associated with loss of function of unc-51/Atg1 and epg-1/Atg13. epg-9 encodes a protein with significant homology to mammalian ATG101. EPG-9 directly interacts with EPG-1/Atg13. Our study indicates that EPG-9 forms a complex with EPG-1 in the aggrephagy pathway in C. elegans.

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