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北京大学最新PNAS文章
【字体: 大 中 小 】 时间:2012年08月29日 来源:生物通
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来自北京大学生科院,北京核磁共振中心等处的研究人员发表题为“Foldon unfolding mediates the interconversion between Mpro-C monomer and 3D domain-swapped dimer”的文章,揭示出严重急性呼吸综合症冠状病毒(SARS-CoV)中一种关键蛋白酶结构域转换的新分子机理,这将有助于解析这种曾经引发恐慌的冠状病毒的作用机制。相关成果公布在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。
生物通报道:来自北京大学生科院,北京核磁共振中心等处的研究人员发表题为“Foldon unfolding mediates the interconversion between Mpro-C monomer and 3D domain-swapped dimer”的文章,揭示出严重急性呼吸综合症冠状病毒(SARS-CoV)中一种关键蛋白酶结构域转换的新分子机理,这将有助于解析这种曾经引发恐慌的冠状病毒的作用机制。相关成果公布在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。
文章的通讯作者是北京大学夏斌教授,夏斌教授现任北京大学生命科学学院教授,北京核磁共振中心主任兼首席科学家,主要研究兴趣在于利用核磁共振(NMR)技术,结合其它生物化学及分子生物学手段,研究生物大分子结构及其相互作用,以期理解其结构-功能关系,揭示其作用的分子机理。目前主要的研究对象包括细胞凋亡因子Bcl-xL、抑癌基因HREV-107家族蛋白、结核杆菌nucleoid protein Lsr2、SARS病毒主蛋白酶等。
2003年,由严重急性呼吸综合症冠状病毒(SARS-CoV)引起的非典型性肺炎感染了8400多人,其中被感染人群的死亡率高达10%。SAlRS-CoV的主蛋白酶(mainprotease,Mpro)对于病毒的polyproteins(pplaandpplab)的水解成熟起重要的作用,是发展抗SARS药物的一个重要靶点蛋白。
之前的研究发现,这一MproC端结构域(第187-306残基,Mpro-C)采用两个不同的折叠拓扑结构,即单体和3D结构交换的二聚体。在这篇文章中,研究人员报道发现,MPRO-C端结构域可以在不同生理条件下,在这两种拓扑状态之间相互转换。
虽然交换的α1-helix完全埋在蛋白质疏水核心中间,但是MPRO-C端结构域的互换却无需疏水核心被暴露于溶剂中。
MPRO-C端结构域的3D构型转换,是通过C末端α5-helix折叠由有序向无序(order-to-disorder)的转变激活的。这种折叠的解开将会促进MPRO-C端结构域单体的自组装,并且介导3D结构域的转换,如果无法解折叠,那么MPRO-C端结构域就不再能维持结构域互换的二聚体结构了。
根据这些研究数据,研究人员推断存在着一种特殊的二聚体中间体,能帮助蛋白核心在疏水环境下解压缩,α1-helix互换,这能最大限度地减少3D结构域互换的过程中消耗的能量。
(生物通:张迪)
原文摘要:
Foldon unfolding mediates the interconversion between Mpro-C monomer and 3D domain-swapped dimer
The C-terminal domain (Mpro-C) of SARS-CoV main protease adopts two different fold topologies, a monomer and a 3D domain-swapped dimer. Here, we report that Mpro-C can reversibly interconvert between these two topological states under physiological conditions. Although the swapped α1-helix is fully buried inside the protein hydrophobic core, the interconversion of Mpro-C is carried out without the hydrophobic core being exposed to solvent. The 3D domain swapping of Mpro-C is activated by an order-to-disorder transition of its C-terminal α5-helix foldon. Unfolding of this foldon promotes self-association of Mpro-C monomers and functions to mediate the 3D domain swapping, without which Mpro-C can no longer form the domain-swapped dimer. Taken together, we propose that there exists a special dimeric intermediate enabling the protein core to unpack and the α1-helices to swap in a hydrophobic environment, which minimizes the energy cost of the 3D domain-swapping process.
作者简介:
斌 博士
北京大学 生命科学学院 教授 博士生导师
北京大学 化学与分子工程学院 教授 博士生导师
北京核磁共振中心 主任兼首席科学家
Bin Xia, PH.D.
Cheung Kong Professor, Peking University
Director and Chief Scientist, Beijing NMR Center
个人简历:
2001至今 北京核磁共振中心 主任及首席科学家
北京大学 长江特聘教授
北京大学 化学与分子工程学院 分析化学专业 博士生导师
北京大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学专业 博士生导师
1997-2001 美国 The Scripps Research Institute
分子生物学系 博士后
1989-1997 美国 University of Wisconsin-Madison 生物物理学 博士
1985-1989 北京大学 生物系 生理学及生物物理学 学士
研究兴趣: 利用核磁共振(NMR)技术,结合其它生物化学及分子生物学手段,研究生物大分子结构及其相互作用,以期理解其结构-功能关系,揭示其作用的分子机理。目前主要的研究对象包括细胞凋亡因子Bcl-xL、抑癌基因HREV-107家族蛋白、结核杆菌nucleoid protein Lsr2、SARS病毒主蛋白酶等。
We are interested in studying 3D structures of proteins and their interactions with other proteins, nucleic acids, and small molecule ligands, using NMR spectroscopy along with other techniques in biochemistry and molecular biology, aiming to reveal protein structure-function relationship and molecular mechanisms for protein functions, including the roles of anti-tumor gene HREV-107 family proteins in cell death, the structural basis of bacterial nucleoid-associated proteins in transcription regulation, the function of pro-apoptotic protein Bcl-XL in autophagy, the mechanism of glutaredoxins in iron and oxygen sensing, and protein folding and structural fluctuations using SARS-CoV main protease as a model.
近年代表性文献:
B. R.G. Gordon, Y Li, A. Coteb, M. T. Weirauch, P. Ding, T. R. Hughes, W. W. Navarre, B. Xia*, and J. Liu* “Structural basis for recognition of AT-rich DNA by unrelated xenogeneic silencing proteins” Proc. Natl. Acad. Sci. in press (2011)
B. Xia* and X. Kang “Activation and Maturation of SARS-CoV Main Protease”, Protein Cell 2: 282-90 (2011).
J. Zhou, J. Lin, C. Zhou, X. Deng, & B. Xia* “Cytotoxicity of Red Fluorescent Protein DsRed is Associated with the Suppression of Bcl-xL Translation”, FEBS Lett. 585: 821-7 (2011).
J. Zhou, J. Lin, C. Zhou, X. Deng, & B. Xia* “An improved bimolecular fluorescence complementation tool based on superfolder green fluorescent protein” Acta Biochim. Biophys. Sin. 43: 239-44 (2011).
S. Zhang, N. Zhong, F. Xue, X. Kang, X. Ren, J. Chen, C. Jin, Z. Lou and B. Xia* “3D domain swapping as a mechanism to lock the active conformation in a super-active octamer of SARS-CoV main protease”, Protein Cell 1: 371–83 (2010).
S. Tian, J. Lin, J. Zhou, X. Wan, Y. Li, X. Ren, W. Yu, W. Zhong, J. Xiao, F. Sheng, Y. Chen, C. Jin, S. Li, Z. Zheng, and B. Xia* “Beclin 1-independent autophagy induced by a Bcl-XL/Bcl-2 targeting compound Z18”, Autophagy 6: 1032-41 (2010).
X. Ren, J. Lin, C. Jin, and B. Xia* “Solution structure of the N-terminal catalytic domain of human H-REV107 - a novel circular permutated NlpC/P60 domain”, FEBS Lett. 584:4222-6 (2010).
J. Hu, D. Li, X.-D. Su, C. Jin, and B. Xia* “Solution Structure and Conformational Heterogeneity of Acylphosphatase from Bacillus subtilis”, FEBS Lett. 584: 2852-2856 (2010).
J. Lin, N. Wang, Y. Li, Z. Liu, S. Tian, L. Zhao, Y. Zheng, S. Liu, S. Li, C. Jin, and B. Xia* “LEC-BiFC: A New Method for Rapid Assay of Protein Interaction”, Biotech. Histochem. DOI: 10.3109/10520295.2010.483068 (2010).
B. R.G. Gordon, Y. Li , L. Wang , A. Sintsova , H. V. Bakel , S. Tian, W. W. Navarre, B. Xia*, and J. Liu* “Lsr2 is A Nucleoid-Associated Protein that Targets AT-Rich Sequences and Virulence Genes in Mycobacterium tuberculosis”, Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 5154-5159 (2010).
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