生物通报道  近日来自中国医学科学院和清华大学的研究人员在新研究中揭示了神经胶质瘤（Gliomas）的病因分子机制，证实cAMP反应元件结合蛋白(CREB) 通过调控致癌microRNA-23a的表达促进了神经胶质瘤形成。相关论文发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

来自中国医学科学院的彭小忠（Xiaozhong Peng）教授和强伯勤（Boqin Qiang）教授是这篇论文的共同通讯作者。彭小忠教授主要从事神经发育和疾病的分子机理研究。近年来初步揭示了数个蛋白编码基因、非编码RNA及其相互作用促进或抑制神经细胞的分化或参与神经肿瘤发生的分子机理,迄今在国内外学术杂志发表论文100余篇。强伯勤教授一直从事核酸化学和结构的研究工作。近10年来，在基因的剪切工具-限制性内切酶方面做了较系统研究。在国际上曾首次发现了八核苷高识别特性限制酶Sfi I，曾获卫生部科技进步甲等奖一项。

神经胶质瘤(Gliomas)亦称胶质细胞瘤简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤肿瘤。神经胶质瘤是一种致死性癌症，主要特征是肿瘤细胞弥漫性浸润生长、无明确边界、无限增殖并具有高度侵袭性。尽管近年来神经外科手术技巧不断完善、放疗精确定位及化疗药物的不断研发，但胶质瘤患者的预后仍然差强人意。胶质母细胞瘤患者单纯手术治疗平均生存期只有半年左右，联合放疗和化疗生存期仅能延长至12个月左右。目前对于胶质瘤发生的病因尚不明确。

cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-response element-binding protein,CREB）在中枢神经系统表达广泛，通过对其下游基因的转录调控，广泛参与细胞结构、信号转导、基因转录、突触传递以及代谢等病理生理学过程。近年来的研究表明CREB不仅参与脑的正常发育过程，而且还与缺血性卒中、阿尔茨海默病、亨廷顿病和药物成瘾等中枢神经系统疾病密切相关。

在这项研究中，研究人员证实CREB在神经胶质瘤中过表达，可通过调控致癌microRNA-23a (mir-23a)的表达来促进神经胶质瘤的形成。首先，研究人员发现CREB高表达于神经胶质瘤组织和细胞系中。CREB是体外神经胶质瘤细胞生长和生存的必要条件，对体内神经胶质瘤形成至关重要。随后，研究人员通过microRNA微阵列、染色质免疫沉淀芯片（ChIP -Chip）、ChIP定量PCR和荧光素酶报告分析证实CREB直接与mir-23a的调控序列相结合，促进了mir-23a的表达。此外，mir-23a被证实在神经胶质瘤细胞生长和细胞存活中充当了CREB的功能性下游靶标。最后，研究人员在通过计算机预测后通过试验验证，确定了通常在神经胶质瘤中沉默的PTEN是mir-23a的下游靶标。

这些结果表明CREB起致癌mir-23a调控因子的作用，转而抑制了肿瘤抑制因子PTEN，促进了神经胶质瘤的形成。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

cAMP response element-binding protein promotes gliomagenesis by modulating the expression of oncogenic microRNA-23a

Gliomas are the most common and deadly type of primary brain tumor. In this study, we showed that cAMP response element-binding protein (CREB), a proto-oncogenic transcription factor that is overexpressed in gliomas, can promote gliomagenesis by modulating the expression of oncogenic microRNA-23a (mir-23a). First, we found that CREB is highly expressed in glioma tissues and cell lines. CREB is also essential for glioma cell growth and cell survival in vitro and is critical for gliomagenesis in vivo. Second, microRNA microarray, ChIP-chip, ChIP-quantitative PCR, and luciferase reporter assays showed that CREB directly binds to the regulatory sequences of mir-23a and enhance the expression of mir-23a. Moreover, mir-23a was confirmed as a functional downstream target of CREB in glioma cell growth and cell survival. Finally, using computational prediction followed by experimental confirmation, we identified PTEN, which is frequently silenced in gliomas, as a downstream target of mir-23a. Taken together, we propose that CREB promotes gliomagenesis and acts as a modulator of oncogenic mir-23a, which represses the tumor suppressor PTEN.

作者简介：

彭小忠

博士，男，1966年10月出生。1988年毕业于中南大学湘雅医学院（湖南医科大学）医学系并获医学学士学位；1996年毕业于北京协和医学院（中国协和医科大学）微生物学专业并获理学博士学位。1988-1991年任中国医学科学院医学生物学研究所生物化学与分子生物学研究室实习研究员。1996-2000年在美国纽约州立大学石溪分校（State University of New York at Stony Brook）微生物学和分子遗传学系作Postdoc. 和Research Scientist。2000年至今先后任中国医学科学院基础医学研究所生物化学与分子生物学系副、正研究员。2002年至今任中国医学科学院基础医学研究所生物化学与分子生物学系副系主任。现任中国生物化学与分子生物学学会青年工作委员会委员、中国生物化学与分子生物学学会蛋白质组学专业委员会委员、中国生物化学与分子生物学学会基因与基因组专业委员会委员、北京生物化学与分子生物学学会理事、中国生理学会应用生理学专业委员会委员、中华医学会医学病毒学分会委员、中华医学会北京分会医学病毒学分会副主任委员等，《Journal of Genetics and Genomics》、《基础医学与临床》等杂志编委并为J.C.B、Proteomics、Plos One、 BBA等国际杂志的审稿人。主要从事神经发育和疾病的分子机理研究。近年来初步揭示了数个蛋白编码基因、非编码RNA及其相互作用促进或抑制神经细胞的分化或参与神经肿瘤发生的分子机理。迄今在国内外学术杂志发表论文100余篇，其中Sci论文40余篇，以通讯或共同通讯作者在J. Neuroscience，N.A.R.，J.B.C.，Proteomics，Glia等国际学术期刊上发表论文30余篇。2007年入选教育部新世纪人才支持计划，并担任“发育与生殖研究”重大科学研究计划项目“非编码RNA在神经和肌肉早期发育过程中的功能研究及其体内示踪的研究”项目首席科学家；2008年获国家杰出青年科学基金项目资助；2010年获“协和学者”特聘教授称号。

强伯勤 

男，1939年生，上海人。教授、研究员、博士生导师。1962年毕业于上海第二医科大学，同年，被分配在中国医学科学院实验医学研究所（即现在的基础医学研究所）生物化学和分子生物学研究室工作至今。现任中国医学科学院副院长，中国协和医科大学副校长，兼任研究室主任，医学分子生物学国家重点实验室副主任。1982～1984年和1988～1989年期间，曾以访问学者身份先后在美国麻省New England Biolabs的分子生物学实验室及芝加哥大学生物化学和分子生物学系工作2年和1年。1984年被国家人事部授予国家有突出贡献中青年专家称号，1991年被增选为中国科学院院士。历任八届、九届全国政协委员。现兼任国家“863”计划生物技术领域首席科学家、国家自然科学基金委员会生命科学部主任；还担任中国生物化学和分子生物学学会副理事长、中国医药生物技术协会副理事长、中国生物工程学会理事等。 

 一直从事核酸化学和结构的研究工作。近10年来，在基因的剪切工具-限制性内切酶方面做了较系统研究。在国际上首次发现了八核苷高识别特性限制酶Sfi I，并与他人合作鉴定出第二种八核苷酸酶Mot I的识别特异性，还采用甲基化酶交叉保护作用进一步提高Not I切割特异性，为当今真核基因组尤其人基因组作图和全序列测定提供了DNA大片段剪切工具。此外还发现了3种新的限制酶：Nla Ⅲ、Nla Ⅳ和Msl Ⅰ。曾获卫生部科技进步甲等奖一项。“七•五”、“八•五”期间承担过国家“攻关”、“863”等项目，开展核酸工具酶、细胞因子和疟疾抗原等基因工程研究。“九•五”期间参加国家人类基因组研究项目，从事人脑发育及脑肿瘤相关基因等研究，其中分离发现的一批新的cDNA片段和10个以上新基因的全长cDNA已被国际数据库收录。现为国家攀登计划B项“人类疾病基因控制工程基础研究”项目首席科学家。 

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