生物通报道：9月6日，由中科院营养所领头，多个国内研究机构合作完成的GWAS论文“A Genome-Wide Association Study Identifies GRK5 and RASGRP1 as Type 2 Diabetes Loci in Chinese Hans”公布在国际糖尿病研究领域权威杂志Diabetes在线版上，这是迄今为止在中国汉族人群中所开展的最大规模的2型糖尿病全基因组关联研究，这一相关研究结果同时还在亚洲（AGEN- T2D）和欧洲（DIAGRAM）两个最大的全基因组关联研究合作联盟的人群数据中进行了验证。

文章的通讯作者包括中科院上海生命科学研究院营养所林旭研究员，李亦学研究员，北京大学人民医院纪立农教授，第一作者包括林旭研究团队的黎怀星研究员、博士研究生甘蔚和博士后鲁玲等。

糖尿病是一种由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。2型糖尿病以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌不足，至以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，在没有足够胰岛素供应的情况下，身体无法将血糖从血液中运送到那些用糖作为能源的细胞内。相反，糖会在血液中积聚，并大肆破坏心脏、血管、神经、眼睛甚或皮肤。

近几年来与2型糖尿病T2D有关的基因和基因区域研究取得了实质性的进展，目前已有超过60种基因和基因区域被证实与2型糖尿病相关。但是关于中国汉族人群的糖尿病易感位点至今了解的还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员对包括8,569个病例和8,923个对照的样品进行了分析，从中发现了52个与之前研究一致的2型糖尿病基因易感位点，还有23个是新发现的位点，研究人员认为这些位点正是中国汉族人群的T2D易感位点。其中有两个位点：GRK5-rs10886471 和RASGRP1-rs7403531所在基因区域的遗传结构在中国汉族人群和欧美人群之间存在着显著的差异，而且GRK5更是东亚人群所特有的T2D易感位点。

GRK5（G蛋白偶联受体激酶5）在多个生物进程中扮演重要角色，比如去年复旦大学马兰研究组发现GRK5除了能通过催化受体磷酸化发挥重要作用，而且还可以通过另外的方式在神经系统发挥桥梁的作用，是一个促进神经网络形成、调节脑学习记忆等功能的重要蛋白。

研究人员发现GRK5-rs10886471位点的危险等位基因则分别与血浆胰岛素水平升高和胰岛素敏感指数（HOMA-S）的降低有着显着的关联关系。RASGRP1-rs7403531位点的危险等位基因还分别与糖化血红蛋白水平的升高和β细胞功能指数（HOMA-B）的降低有显著的关联关系，这提示这两个位点可能是分别通过损伤β细胞的功能和降低胰岛素的敏感性来增加2型糖尿病发病风险的。

除此之外，研究人员还指出2型糖尿病患者外周血液中GRK5基因的mRNA水平显著高于非糖尿病正常对照，而且携带GRK5-rs10886471危险等位基因的个体的GRK5-mRNA水平也要显著高于不携带该等位基因的个体。提示GRK5-rs10886471的危险等位基因可能通过改变GRK5基因的转录水平进而影响2型糖尿病发病风险。

这些研究成果不仅为解析2型糖尿病病理生理过程提出了新的见解，而且也揭示了2型糖尿病易感性的种族差异性。

全基因组关联分析（Genome Wide Association Study，GWAS）方法主要基于“常见疾病，常见变异”（common disease，common variant）原理，可同时针对全基因组范围内的遗传变异进行基因分型，克服复杂疾病的遗传异质性和表型复杂性等，可以较好的避免实验结果的假阳性，因此发现疾病相关基因/位点的效力也显著强于以往的遗传研究方法。

在此方法提出以前，人们主要利用连锁研究方法开展复杂疾病/性状遗传易感性研究。但是复杂疾病/表型具有明显的遗传异质性、表型复杂性等特点，使得以家系为基础的“全基因组连锁分析”在搜寻复杂疾病易感基因上受到了限制。

（生物通：万纹）

原文摘要：

A Genome-Wide Association Study Identifies GRK5 and RASGRP1 as Type 2 Diabetes Loci in Chinese Hans

Substantial progress has been made in identification of type 2 diabetes (T2D) risk loci in the past few years, but our understanding of the genetic basis of T2D in ethnically diverse populations remains limited. We performed a genome-wide association study and a replication study in Chinese Hans comprising 8,569 T2D case subjects and 8,923 control subjects in total, from which 10 single nucleotide polymorphisms were selected for further follow-up in a de novo replication sample of 3,410 T2D case and 3,412 control subjects and an in silico replication sample of 6,952 T2D case and 11,865 control subjects. Besides confirming seven established T2D loci (CDKAL1, CDKN2A/B, KCNQ1, CDC123, GLIS3, HNF1B, and DUSP9) at genome-wide significance, we identified two novel T2D loci, including G-protein–coupled receptor kinase 5 (GRK5) (rs10886471: P = 7.1 × 10−9) and RASGRP1 (rs7403531: P = 3.9 × 10−9), of which the association signal at GRK5 seems to be specific to East Asians. In nondiabetic individuals, the T2D risk-increasing allele of RASGRP1-rs7403531 was also associated with higher HbA1c and lower homeostasis model assessment of β-cell function (P = 0.03 and 0.0209, respectively), whereas the T2D risk-increasing allele of GRK5-rs10886471 was also associated with higher fasting insulin (P = 0.0169) but not with fasting glucose. Our findings not only provide new insights into the pathophysiology of T2D, but may also shed light on the ethnic differences in T2D susceptibility.

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》