生物通报道：来自中科院上海生科院生化与细胞所，马普学会计算生物学伙伴研究所的研究人员发表了题为“Selective requirement for Mediator MED23 in Ras-active lung cancer ”的文章，发现多亚基组成的中介体复合物(Mediator Complex)中的一个亚基在Ras-active肺癌发生过程中，扮演了重要的调控作用，并指出了这一亚基也许是Ras-active肺癌治疗的一种易于攻击的靶标，相关成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者是海生科院生化与细胞所王纲研究员，第一作者是王纲研究组博士研究生杨旭和赵萌。近期王纲研究组还在Genes and Development杂志上发表了关于这一亚基的另外一项研究成果。

转录中介体 (Mediator)是由多个在进化上高度保守的亚基组成的蛋白复合物。在基因转录过程中，转录中介体分别与基因特异的转录因子和RNA聚合酶II相互作用，广泛参与二者之间的信息传递，被称为真核生物基因转录的中央控制器。

在这篇文章中，研究人员发现这一中介体中的一个亚基：MED23在Ras-active肺癌发生过程中扮演了重要的调控作用。异常活化的Ras/MAPK信号通路是导致肺癌早期发生的一个重要原因，临床数据显示接近35％的非小细胞肺癌样本中都存在着K-ras基因的激活突变，然而目前还没有很好的直接针对ras基因的药物应用于临床。因此绕过RAS蛋白本身，从其下游通路中寻找有效可行的针对RAS异常功能的靶点，成为目前肺癌临床研究的一个重要方向。

研究人员通过大规模带有，或者不带有Ras突变的人肺癌细胞系筛选，发现Med23 RNAi 能特异性的抑制带有高Ras活性肺癌细胞的增殖和肿瘤生长，同样，Med23缺失的细胞也能选择性抑制Ras诱导，而不是c-myc诱导的成瘤转换。

通过进一步研究，他们也发现MED23亚基相互作用蛋白ELK1也在其中扮演了重要角色，这个蛋白在被MAPK磷酸化后，能续接Ras信号，传递给MED23，研究人员发现敲除Elk1基因，也会明显抑制Ras-active肺癌细胞的生长以及成瘤能力。转录组分析表明，MED23与ELK1能通过参与Ras信号通路的传递，共调控细胞周期和细胞增殖过程中常见的一组靶基因。

更加重要的是，在ras-active肺癌细胞株以及肺癌临床样本中，MED23以及p-ELK1都有明显的高表达，并且MED23表达量的高低与Ras-active肺癌病人的预后有着显著的相关性。

这些研究都表明，MED23亚基和它的相互作用蛋白ELK1能通过感知并且传递异常的Ras/MAPK通路的信号从而参与到Ras-active肺癌发生过程的调控，这为肺癌临床的靶向治疗提供了可能的新分子靶标。

在王纲研究组另外一篇关于Med23亚基的研究成果中，研究人员揭示了Med23亚基在脂肪和平滑肌发育中的“阴阳”调控作用，为脂肪和平滑肌相关疾病的研究和治疗提供了新的理论支持。

哺乳动物的Mediator复合物是由30多个亚基构成的庞大复合物，它作为一个控制中心，通过不同的亚基响应不同的通路信号，控制特定的基因表达和生物学过程。

王纲研究组的多项关于Mediator复合物的研究成果，不仅表明Mediator复合物亚基能够正反调控两种细胞命运，揭示了细胞命运调控的新机制，也阐明了MED23亚基在Ras-active肺癌发生过程中的作用及其调控机制，具有重要意义。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Selective requirement for Mediator MED23 in Ras-active lung cancer

K-RAS–activating mutations occur frequently in non-small cell lung cancer, leading to aberrant activation of the Ras–MAPK signaling pathway that contributes to the malignant phenotype. However, the development of Ras-targeted therapeutics remains challenging. Here, we show that MED23, a component of the multisubunit Mediator complex that is known to integrate signaling and gene activities, is selectively important for Ras-active lung cancer. By screening a large panel of human lung cancer cell lines with or without a Ras mutation, we found that Med23 RNAi specifically inhibits the proliferation and tumorigenicity of lung cancer cells with hyperactive Ras activity. Med23 deficiency in fibroblasts selectively inhibited the oncogenic transformation induced by Ras but not by c-Myc. The transcription factor ELK1, which is phosphorylated by MAPK for relaying Ras signaling to MED23, also was required for the Ras-driven oncogenesis. Transcriptome analysis revealed that MED23 and ELK1 co-regulate a common set of target genes enriched in regulating cell-cycle and -proliferation functions to support the Ras dependency. Furthermore, MED23 was up-regulated by Ras transformation in correlation with the strength of Ras signaling as indicated by the ELK1 phosphorylation level and was found to be overexpressed in both Ras-mutated lung cancer cell lines and primary tumor samples. Remarkably, lower Med23 expression predicted better survival in Ras-active lung cancer patients and xenograft mice. Collectively, our findings demonstrate a critical role for MED23 in enabling the “Ras-addiction” of lung carcinogenesis, thus providing a vulnerable target for the treatment of Ras-active lung cancer.

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