生物通报道  近日来自中国科学院昆明动物研究所、德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在Hedgehog信号通路传递研究中取得新进展，相关研究论文“Smoothened transduces Hedgehog signal by forming a complex with Evc/Evc2”于9月18日在线发表在《Cell Research》杂志上。

来自中国科学院昆明动物研究所的陈勇彬研究员和德克萨斯大学西南医学中心的蒋进教授为这篇文章的共同通讯作者。陈勇彬研究员的研究方向是利用果蝇、鸡和小鼠等模式生物，长期从事肿瘤以及干细胞信号转导通路研究，主导研究Hedgehog (Hh)和Hippo (Hpo) 信号转导通路的分子生物学机理。

The Hedgehog (Hh)信号通路是胚胎发育过程中各种组织生长和图式发育及成人组织稳态必不可少的一个重要的发育信号通路。该信号功能失常与诸如先天畸形和癌症等许多的人类疾病相关。hedgehog (hh)基因首先作为一种胚胎体节畸形基因在果蝇中被发现。在哺乳动物中目前已确定了三个Hh家族成员：Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) 和Desert Hedgehog。Hh信号通路的关键元件包括12次跨膜受体Patched (Ptc)，功能上作为Hh受体；7次跨膜蛋白Smoothened (Smo)，功能上作为必要的Hh信号传导子，以及锌指转录因子Cubitus interruptus (Ci)/Gli。

Hh信号借助与G蛋白偶联受体相关的七次跨膜蛋白Smoothened (Smo)传导。尽管在果蝇和哺乳动物中Hh是通过一种保守的机制来激活Smo，激活Smo传导信号至喜好元件下游的机制却似乎各不相同。对于在哺乳动物Hh信号如何从Smo传导至Gli转录因子仍知之甚少。

纤毛蛋白Evc和 Evc2是在软骨外胚层发育不良症（又称埃利伟氏综合症，Ellis-van Creveld Syndrome）中鉴别的两个相邻基因，任何一种基因的功能丧失均可导致相同的疾病。近期的研究表明Evc促进了软骨膜中软骨细胞增殖、肥大和成骨细胞分化。定位到成骨细胞初级纤毛中介导了Hh信号。

在这篇文章中，研究人员提供了证据表明Evc和 Evc2在Smo下游起作用促进Gli激活传导了Hh信号。研究人员发现Evc/Evc2丧失并不会影响Sonic Hedgehog诱导的Smo磷酸化和纤毛定位，但却阻碍了组成性激活形式Smo介导的Hh信号激活，表明Evc/Evc2是在Sufu 和 Gli下游发挥功能调控了Hh信号。研究人员还证实Evc/Evc2是Gli激活和抑制Gli加工生成截断Gli阻遏物的必要条件。此外，研究人员还证实Hh依赖与Smo C末端胞内尾部磷酸化作用诱导了Evc/Evc2结合到Smo上。

这些结果表明Evc/Evc2转导了Smo下游Hh信号激活，并通过拮抗Sufu促进了Gli激活。新研究对于深入理解哺乳动物中Hh信号途径的作用机制及相关癌症及肥胖等疾病机制具有十分重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Smoothened transduces Hedgehog signal by forming a complex with Evc/Evc2

Hedgehog (Hh) signaling plays pivotal roles in embryonic development and adult tissue homeostasis in species ranging from Drosophila to mammals. The Hh signal is transduced by Smoothened (Smo), a seven-transmembrane protein related to G protein coupled receptors. Despite a conserved mechanism by which Hh activates Smo in Drosophila and mammals, how mammalian Hh signal is transduced from Smo to the Gli transcription factors is poorly understood. Here, we provide evidence that two ciliary proteins, Evc and Evc2, the products of human disease genes responsible for the Ellis-van Creveld syndrome, act downstream of Smo to transduce the Hh signal. We found that loss of Evc/Evc2 does not affect Sonic Hedgehog-induced Smo phosphorylation and ciliary localization but impedes Hh pathway activation mediated by constitutively active forms of Smo. Evc/Evc2 are dispensable for the constitutive Gli activity in Sufu−/− cells, suggesting that Evc/Evc2 act upstream of Sufu to promote Gli activation. Furthermore, we demonstrated that Hh stimulates binding of Evc/Evc2 to Smo depending on phosphorylation of the Smo C-terminal intracellular tail and that the binding is abolished in Kif3a−/− cilium-deficient cells. We propose that Hh activates Smo by inducing its phosphorylation, which recruits Evc/Evc2 to activate Gli proteins by antagonizing Sufu in the primary cilia.

作者简介：

陈勇彬

研究员，博士生导师。利用果蝇、鸡和小鼠等模式生物，长期从事肿瘤以及干细胞信号转导通路研究，主导研究了Hedgehog (Hh)和Hippo (Hpo) 信号转导通路的分子生物学机理。利用果蝇遗传修饰筛选得到了新的调控Hh信号通路的蛋白分子：G蛋白偶联受体蛋白激酶2；发现G蛋白偶联受体蛋白激酶2和Casein蛋白激酶1可以磷酸化哺乳动物mSmo蛋白，发现了Hh信号通过调控Smo功能并传递信号的分子生物学机理在果蝇和哺乳动物系统中高度保守，为开发治疗各种人类肿瘤疾病的技术提供了新的靶点和分子机制，其治疗肿瘤的应用前景已有科学评论发表在Science-Business eXchange 4 (26); DOI:10.1038/scibx.2011.732。在果蝇和小鼠生物模型中研究了调控细胞生长和增殖的Hippo信号通路，在果蝇系统中发现了参与调控Hippo信号通路的新分子；在小鼠中发现，小鼠Hippo同源蛋白Mst1和Mst2在特殊组织器官中有肿瘤抑制基因的功能，基因敲除Mst1和Mst2可以诱发小鼠肝癌 (liver cancer)的发生，该研究为将来治疗肝癌提供了新的靶点。已经在Genes & Development，Developmental Cell, PLOS Biology, PNAS 等杂志发表研究论文10篇，课题组未来主要研究各种调控肿瘤和干细胞功能的分子生物学机理，以及筛选治疗肿瘤或提高干细胞功能的新药。

1996.9—2000.7 理学学士，武汉大学生命科学学院 病毒系。
2000.9—2005.7 理学博士，中科院上海生物化学与细胞生物学研究所。
2005.12—2010.11 博士后，美国德州西南医学中心 发育生物学系。
2010.11—2012.5 Instructor，美国德州西南医学中心 发育生物学系。
2012.5—至今 研究员，博士生导师，中科院昆明动物研究所肿瘤信号转导组  学科负责人。
 

研究方向：

Hh信号通路的功能异常，通常导致以下几种常见人类疾病的发生：基底细胞瘤（BCC）、髓母细胞瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌以及其他消化道系统类疾病。Hpo信号通路的功能异常，同样可以导致人类疾病的产生，如鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌以及肝癌等。因此，Hh和Hpo信号通路的功能性分析研究对基础科学和临床医学的发展进步有着重要的意义。考虑到生命医学研究过程中有关伦理、经济成本以及实验周期等问题，现代生物医学研究使用了大量模式生物作为研究手段。目前较常用的是小鼠模型，和小鼠模型相比较，用果蝇作为遗传学生物模型研究信号传导通路的分子学机理，经济成本更低，繁殖周期更快，遗传操作技术更多而且更成熟，最重要的是许多调节Hh、Hpo和Wnt等信号通路的蛋白分子功能在果蝇和哺乳动物系统中高度保守，是使用果蝇研究信号转导通路的独特优势所在。同时，为了进一步验证果蝇系统中所得到的实验结果的临床应用前景，仍然需要运用转基因、基因敲除等研究基因功能的实验技术，在小鼠或其他灵长类哺乳动物疾病模型中进行验证。结合学科发展和研究背景，我课题组计划围绕下列主要研究内容开展工作，以期在Hh和Hpo信号通路的分子机理研究以及肿瘤诊断、监测和设计新型抗肿瘤药物等方面取得进展。目前分为三个方向：

研究内容1：研究Hh和Hpo信号通路的分子机理 研究在果蝇系统中筛选得到的调控Hh和Hpo信号通路的新蛋白分子的分子机理。
研究内容2：建立非人灵长类树鼩肿瘤模型 。
研究内容3：开发有效的肿瘤诊断、监测新技术，设计新型抗肿瘤药物。

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