文章的通讯是上海生命科学院/上海交通大学医学院健康科学研究所，同济大学医学院戈宝学教授，戈教授主要研究方向为免疫系统中的信号转导，相关研究成果相继发表在《Science》、《Nature Immunology》、《Cell Host & Microbe》等国际杂志上。

肠致病性大肠杆菌EPEC是一种以粪-口途径传播的，能导致人类多系统感染的肠道致病菌。尤其是引起婴幼儿的腹泻，成人的肠道及泌尿系统感染。自七十年代以来，EPEC亦成为医院获得性感染中一种活跃的病原微生物。它的感染是由对靶细胞的粘附-侵入靶细胞-细胞病变等的多阶段过程构成的。

包括这种致病菌在内的一些肠道细菌中有一种关键的蛋白，称为Tir，也就是转位紧密粘附素受体（translocated intimin receptor），研究发现此种蛋白与宿主细胞免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitor motif, ITIM）具有相似的序列，虽然包含ITIM序列的Tir对病原菌的致病过程十分重要，但是科学家们还不是很清楚Tir和ITIM在调控宿主免疫应答过程中所起的作用。

在这篇文章中，研究人员证明了EPEC中Tir蛋白能通过III型分泌系统进入宿主细胞后，依赖ITIM的磷酸化和细胞内的酪氨酸磷酸酶SHP-1相互作用。其中Tir蛋白和SHP-1的结合促进了SHP-1与细胞内具有激活免疫作用的TRAF6蛋白的结合，且能够有效抑制TRAF6蛋白的泛素化。

除此之外，研究人员还发现Tir蛋白的ITIM可以抑制EPEC引起的宿主促炎症细胞因子的表达，以此来抑制小鼠对抗Citrobacter rodentium（EPEC感染人体的小鼠模型）感染所产生的免疫反应。

这项研究识别出了一种之前未见的细菌ITIM序列蛋白抑制宿主天然免疫应答的新机制，也提示包含有ITIM序列的蛋白，如EB病毒的LMP2A蛋白，也许都可以逃避宿主免疫反应，从而指出了一种普遍致病机理，为研发新治疗方法指出了新思路。

戈宝学教授研究组曾提出过细应急过程中，p38的激活除了经典的MAPKKK-MAPKK-MAPK cascade外还有其他的通路，相关论文发表在Science杂志上，08年还曾于Nature Immunology上，发现自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)抑制性KIR受体通过与β-arrestin 2的相互作用调控杀伤活性以及小鼠对巨细胞病毒(MCMV)感染的敏感性。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Inhibition of TLR signaling by a bacterial protein containing immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs

The protein Tir (translocated intimin receptor) in enteric bacteria shares sequence similarity with the host cellular immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs (ITIMs). Despite the importance of Tir in pedestal formation, relatively little is known about the role of Tir and its ITIMs in the regulation of the host immune response. Here we demonstrate that Tir from enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) interacted with the host cellular tyrosine phosphatase SHP-1 in an ITIM phosphorylation–dependent manner. The association of Tir with SHP-1 facilitated the recruitment of SHP-1 to the adaptor TRAF6 and inhibited the ubiquitination of TRAF6. Moreover, the ITIMs of Tir suppressed EPEC-stimulated expression of proinflammatory cytokines and inhibited intestinal immunity to infection with Citrobacter rodentium. Our findings identify a previously unknown mechanism by which bacterial ITIM-containing proteins can inhibit innate immune responses.

作者简介：

戈宝学

研究方向/主要特长
免疫系统中的信号转导

主要任职

同济大学特聘教授，医学院院长助理，Microbes & Infection编委

科研业绩

主要研究免疫系统中的信号转导，相关研究成果相继发表在《Science》、《Nature Immunology》、《Cell Host & Microbe》等国际杂志上。


承担项目：

（1）科技部973项目（2012CB518700）（2012,1-2016,12）重要病原菌与宿主相互作用分子机制的研究（戈宝学，首席科学家）

（2）科技部973项目（2011CB505000）（2011,1-2015,12）动物流感病毒变异、跨种间传播及致病的分子机制研究 （戈宝学，学术骨干）

（3）国家基金委重点项目（31030028）（2011,1-2015,12）固有免疫中信号转导机制及应用研究 （戈宝学，项目负责人）



近五年作为通讯作者发表的文章：

1. Liu HP，Yu MC，Ge B* 2011 Supervillin associates with KIR2DL1 and regulates the cytotoxicity of natural killer cells. Cell Signal. 23(2):487-96

2. Zhu QY, Liu Q, Chen JX, Miao C and Ge B* 2010 MicroRNA-101 targets MKP-1 to regulate the activation of MAP kinases in macrophages. J Immunol. 185(12):7435-42

3. Kong L, Zhang H, Qin L, Zhuang ZH, Sun L, Yu MC, Zhu J, Chen Z. Wang ZG and Ge B* 2009 An essential role for RIG-I in Toll-like receptor-mediated phagocytosis. Cell Host & Microbe 6(2):150-161. (Cited by “Faculty of 1000 Biology, Highlighted by Nature China)

4. Huang Z, Yan DP, Ge B* 2008 JNK regulates cell migration through promotion of tyrosine phosphorylation of paxillin. Cell Signal. 20(11):2002-12.

5. Yu MC, Su LL, Zou L, Liu Y, Wu N, Kong L, Zhuang ZH, Sun L, Liu HP, Hu JH, Li D, Strominger JL, Zang JW, Pei G, Ge B.* 2008 An essential function for β-arrestin 2 in the inhibitory signaling of Natural Killer cells. Nature Immunology, 9(8):898-907. (Commented in Nature Immunology, Highlighted by Nature China)

6. Kong L, Ge B*. 2008 MyD88-independent activation of a novel actin-Cdc42/Rac pathway is required for Toll-like receptor-stimulated phagocytosis. Cell Res. 18(7):745-55 (Cover Story)

7. Sun L, Yu MC, Kong L, Zhuang ZH, Hu JH, Ge B*. 2008 Molecular identification and functional characterization of a Drosophila dual-specificity phosphatase DMKP-4 which is involved in PGN-induced activation of the JNK pathway. Cell Signal. 20(7):1329-1337.

8. Hu JH, Chen T, Zhuang ZH, Kong L., Yu MC, Liu Y, Zang JW and Ge BX*. 2007 Feedback control of MKP-1 expression by p38. Cell Signal. 19(2):393-400.

9. Zhuang ZH, Zhou Y, Yu MC, Silverman N, Ge B*. 2006 Regulation of Drosophila p38 activation by specific MAP2 kinase and MAP3 kinase in response to different stimuli. Cell Signal. 18(4):441-8.

10. Zhuang ZH, Sun L, Kong L, Hu JH, Yu MC, Reinach P, Zang JW, Ge B* 2006 Drosophila TAB2 is required for the immune activation of JNK and NF-kappaB. Cell Signal. 18(7):964-70.

11. Qin LH, Long L, Shi GJ1, Wang ZT, Ge B* 2006 Andrographolide Inhibits the Production of TNF-α and Interleukin-12 in Lipopolysaccharide-stimulated Macrophages: Role of Mitogen-Activated Protein Kinases. Biol Pharm Bull. 29:220-4.