生物通报道：来自四川大学，加州大学圣地亚哥分校，第四军医大学等处的研究人员发表了题为“JNK inhibition reduces apoptosis and neovascularization in a murine model of age-related macular degeneration”的文章，发现c-Jun氨基端激酶（JNK）在年龄相关性黄斑变性疾病中扮演了重要角色，并具体分析这种作用因子对细胞凋亡和血管新生的影响。相关成果公布在1月《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者为四川大学“****”教授张康博士，以及加州大学圣地亚哥分校Michael Karin，张康教授早年毕业于四川大学，随后赴美，成为新中国成立以来哈佛大学和麻省理工学院第一个来自中国大陆的医学博士和遗传学博士双学位学生，也是美国约翰霍普金斯大学威尔玛眼科中心第一个来自新中国的眼科住院医生。他关于HTRA1基因是黄斑变性的主要易感基因的研究成果入选了2006年Science十大科学突破。

去年八月，张康教授与其他研究人员一道在PNAS杂志上发表文章，揭示了补体因子H(CFH)基因型影响年龄相关性黄斑变性（AMD）患病风险的分子作用机制。而最新这项研究正是在之前研究的基础上，进一步指出湿性（新生血管型）AMD的分子作用机制。

年龄相关性黄斑变性是老年人群发生不可逆性盲的主要原因之一，全球据估计有超过三千万的患者受到这个疾病的困扰。临床上AMD可分为干性 （非新生血管型）和湿性（新生血管型）两种，二者均可因严重损伤黄斑区的结构和功能而影响患者的中心视力。

虽然AMD的病因还不是很清楚，但是普遍认为AMD是由环境因素和多基因遗传因素共同作用的复杂疾病。之前的研究发现氧化应激，炎症和细胞凋亡都在AMD的发病机制中扮演了重要的角色。

对于湿性AMD来说，虽然导致最严重视力丧失的是由脉络膜新生血管（CNV）的出血和渗出引发的，但是研究也证明了，血管内皮生长因子（VEGF）也在异常血管生长过程中起着举足轻重的作用。 VEGF抑制治疗可以改善AMD患者的视力。但是其中的一些具体细节，比如安全性和成本问题，还有待解决。

为此研究人员进行了大量的实验分析，发现c-Jun氨基端激酶1（JNK1）缺陷型小鼠会出现炎症下降，CNV减少，脉络膜VEGF表达水平降低，以及湿性AMD小鼠模型中受损脉络膜巨噬细胞浸润的情况。

有趣的是，研究人员还在JNK11缺陷型小鼠中，发现了脉络膜细胞凋亡大幅度减少。之后研究人员用泛caspase抑制剂进行了分析，发现玻璃体注射抑制剂，会减少激光诱导CNV模型中的新生血管形成，这说明细胞凋亡参与了激光诱导的病理性血管生成。如果在玻璃体内注入一种特殊的JNK抑制剂，就会减少脉络膜VEGF的表达，病理CNV也会下降。

这些研究结果表明，JNK1搭建起了氧化应激，炎症反应，巨噬细胞浸润细胞凋亡，与湿性AMD中VEGF表达之间的桥梁，并且JNK抑制剂的作用，也指出了预防和治疗AMD一种独特的新途径。

（生物通：万纹）

原文摘要：

JNK inhibition reduces apoptosis and neovascularization in a murine model of age-related macular degeneration

Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of registered blindness among the elderly and affects over 30 million people worldwide. It is well established that oxidative stress, inflammation, and apoptosis play critical roles in pathogenesis of AMD. In advanced wet AMD, although, most of the severe vision loss is due to bleeding and exudation of choroidal neovascularization (CNV), and it is well known that vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a pivotal role in the growth of the abnormal blood vessels. VEGF suppression therapy improves visual acuity in AMD patients. However, there are unresolved issues, including safety and cost. Here we show that mice lacking c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1) exhibit decreased inflammation, reduced CNV, lower levels of choroidal VEGF, and impaired choroidal macrophage recruitment in a murine model of wet AMD (laser-induced CNV). Interestingly, we also detected a substantial reduction in choroidal apoptosis of JNK1-deficient mice. Intravitreal injection of a pan-caspase inhibitor reduced neovascularization in the laser-induced CNV model, suggesting that apoptosis plays a role in laser-induced pathological angiogenesis. Intravitreal injection of a specific JNK inhibitor decreased choroidal VEGF expression and reduced pathological CNV. These results suggest that JNK1 plays a key role in linking oxidative stress, inflammation, macrophage recruitment apoptosis, and VEGF production in wet AMD and pharmacological JNK inhibition offers a unique and alternative avenue for prevention and treatment of AMD.

作者简介：

张康

教授、医学博士，遗传学博士，国家第三批“****”入选者。现任美国加州大学圣地亚哥分校人类基因组医学研究所所长，眼科学和人类遗传学终身正教授。张康教授在四川大学获得生物化学学士学位，随后赴美，成为新中国成立以来哈佛大学和麻省理工学院第一个来自中国大陆的医学博士和遗传学博士双学位学生，也是美国约翰•霍普金斯大学威尔玛眼科中心第一个来自新中国的眼科住院医生。他的研究领域包括寻找新的黄斑变性、糖尿病视网膜病变和遗传性视网膜疾病致病基因和治疗方法。获得了美国国立卫生研究所等多项基金。他在许多著名的杂志上发表了重要的文章，其中关于 HTRA1 基因是黄斑变性的主要易感基因的文章被 Science 杂志评为 2006 年世界科学十大进展之一。 2010年7月30日，受聘为四川大学客座教授。

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