生物通报道  来自哈尔滨医科大学附属第一医院以及哈佛大学医学院的研究人员，在新研究中揭示了肝癌索拉非尼（sorafenib）耐药机制，并找到了一种能够克服耐药且与索拉非尼协同发挥作用的新分子。这一发现对于改善肝癌治疗及预后具有重要意义。研究论文已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子11.665）接受并在线发布。

哈尔滨医科大学附属第一医院的刘连新（xin Liu）教授和姜洪池（Hongchi Jiang）教授为这篇论文的共同通讯作者。

原发性肝癌（HCC）是世界常见的恶性肿瘤之一。在全球范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家，每年约有11万人死于肝癌。目前临床肝癌诊疗中还存在早期诊断难、复发转移率高、治疗缺乏针对性、源头创新药物和治疗手段少等问题。在肝癌的综合治疗中，化疗是其中的重要方法之一，而肿瘤多药耐药是严重影响化疗效果及患者生存的主要原因之一。

索拉非尼是一种新型的口服多靶点抗肿瘤药，它是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。尽管临床治疗索拉菲尼显示出抗血管生成和抗增殖等效应，为延长晚期肝癌患者生存时间带来了新希望，但肿瘤的反应率还是相当的低。了解索拉非尼的潜在耐药机制对于改善治疗预后具有重要的意义。

在这项研究中，研究人员证实，持续的索拉非尼治疗产生的抗血管生成效应会引起缺氧，作为一种细胞保护适应性反应诱导出了索拉非尼耐药，因此限制了索拉非尼的效力。研究人员发现，相比于治疗前或是对索拉非尼敏感的肝癌，临床上的耐药肝癌表现瘤内缺氧加剧。缺氧可以保护肝癌对抗索拉非尼，这一过程需要HIF-1α的参与。在缺氧条件下，肝癌细胞P-gp表达增高，糖酵解代谢增强，NF-κB活性增高。研究人员证实利用一种结构上与姜黄素（curcumin）相似的分子EF24则可以协同促进索拉非尼的抗瘤效应，克服索拉非尼耐药。EF24是通过将HIF-1α封存在细胞质中，上调VHL促进其降解来达到这一效应的。在体内外实验中，研究人员证实EF24结合索拉非尼显示出协同抑制转移作用。此外，他们在皮下和常位肝肿瘤中也观察到了协同肿瘤生长抑制效应。

新研究证实持续的索拉非尼治疗会造成缺氧，它通过激活HIF-1α和NF-κB导致肝癌对索拉非尼产生了耐药。EF24可通过VHL依赖的HIF-1α降解和NF-κB失活克服索拉非尼耐药。将EF24与索拉非尼相结合代表了一种有潜力的肝癌治疗策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Hypoxia-mediated sorafenib resistance can be overcome by EF24 through VHL-dependent HIF-1α inhibition in Hepatocellular Carcinoma

The increasing incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) is of great concern not only in the United States but throughout the world. Although sorafenib, a multikinase inhibitor with antiangiogenic and antiproliferative effects, currently sets the new standard for advanced HCC, tumor response rates are usually quite low. An understanding of the underlying mechanisms for sorafenib resistance is critical if outcomes are to be improved……

作者简介：

刘连新

男，哈医大第一临床医学院教授，主任医师，普通外科六病房主任，博士、硕士研究生指导教师，1993年毕业于哈尔滨医科大学获学士学位，1997年毕业于哈尔滨医科大学获外科学硕士学位，2000年毕业于哈尔滨医科大学获外科学博士学位，2003年毕业于中国协和医科大学获博士后。

曾发表专业学术论文120余篇，参编专著4本。获黑龙江省科技进步二等奖2项，黑龙江省医药卫生科技进步一等奖2项，黑龙江省医疗新技术二等奖1项，三等奖1项。获卫生部、中华医学会第五届、第七届全国普通外科中青年医师优秀论文一等奖。曾留学澳大利亚。

澳大利亚医学科学家委员会委员，《World Journal of Gastroenterology》编委，《世界华人消化杂志》编委，国家自然科学基金评审委员。主要研究方向为肝脏外科和肿瘤外科，在肝脏外科开展了许多高难度的手术，并在世界上率先开展了三氧化二砷持续动脉灌注治疗不能够手术的原发性肝癌，影响巨大，积累了丰富的经验。对于腹部介入外科和微创外科有较丰富的临床经验和手术技巧，对于超声引导下的肝脏活检和肝脏疾病的治疗尤为擅长。对于腹部肿瘤的综合治疗有较为成功的经验和崭新的观念，开展了腹膜粘液瘤等的治疗。对于普通外科的疑难杂症的诊治有很深的造诣。

姜洪池教授

先后就读于哈尔滨医科大学，同济医科大学，获医学博士学位，并于伦敦大学Royal Free医学院从事博士后研究工作。现任哈尔滨医科大学校学术委员会主任委员，省肝脾外科中心主任，哈医大一院消化病医院院长，普通外科主任，博士生导师，博士后指导教师，全国教学名师，全国百名优秀医生，全国优秀留学归国人员，全国劳动模范，国家级有突出贡献中青年专家，哈医大一院终身教授，中国协和医科大学兼职教授、博士生导师，中国医科大学客座教授，日本关西医科大学客座教授。《中华外科杂志》等8门杂志副主编。以第一作者或通讯作者发表中文核心期刊论文146篇，SCI文章20篇；主编著作、教材9部。获国家科技进步二等奖1项、教育部科技进步一等奖1项、省科技进步一等奖2项、卫生部科技进步二等奖1项，均为第一主持人。

从医30余年，临床工作有丰富的经验。尤其在肝脾外科方面、胰腺外科及复杂腹部创伤等方面造诣很深。对于复杂疾病、复杂手术、多次手术、疑难杂症的处理，颇有经验和独到之处。手术注重解剖清楚、层次清晰、操作利落、讲究微创、用心负责、损伤要小、出血要少、效果要好，素有公认德艺双馨和学院派之称。

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