生物通报道：来自国家食品药品检定研究院，江苏省疾病预防控制中心等处的研究人员发表了题为“Immunogenicity and safety of an enterovirus 71 vaccine in healthy Chinese children and infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial”的文章，报道了肠道病毒71型疫苗，在国内健康幼儿和婴幼儿中的免疫原性和安全性实验结果，II期临床试验结果支持开展III期临床。相关成果公布在医学类顶级期刊Lancet杂志上。

文章的通讯作者是国家食品药品检定研究院王军志，以及北京微谷生物医药有限公司沈心亮，其中王军志研究员刚刚在北京召开的2013年全国卫生工作会议上，荣获白求恩奖章。

所谓肠道病毒71型，其实就是引发这两年来受到关注的婴幼儿手足口病（hand - foot and mouth disease；HFMD）主要病原体之一。肠道病毒一般是以数字命名的，排列顺序代表着其发现的先后次序，按顺序，这种病毒被命名为肠道病毒71型（Human enterovirus 71），简称EV71。这是目前肠病毒群中最晚发现的病毒，其感染性强且致病率高，尤其是神经系统方面的并发症。

手足口病这几年在我国相当一部分地区流行，该病2011年报告发病数居丙类传染病第一位，严重威胁婴幼儿健康。为了确保这相关疫苗研发的顺利进行，国内的学者展开了一系列的基础研究与临床研究，这项最新成果就是临床研究上的一项重要突破。

此项临床试验在江苏省东海县中进行，研究人员召集了年龄在6至36个月，1200名健康男孩或女孩，按照平均的比例随机分为5组，分别接受以明矾作为辅剂的E71疫苗，剂量分别为160U、320U或640U，或不添加辅剂的640u的EV71疫苗或仅包含明矾的安慰剂，患者的随机化分组是根据SAS9.1生成的随机化表而进行的。

结果显示，在56天时，接受640U含辅剂疫苗的婴儿的中和抗体几何平均滴度（GMTs）最高，其次是接受320U组，对儿童而言，在第56天时接受320u组的GMTs最高，与安慰剂对照组相比，疫苗接种组的GMTs显著增高，并且差异具有统计学意义。对于在入组时血清阴性的亚组受试者而言，接受640u含有辅剂的疫苗的婴儿和儿童在第56天时GMTs最高，分别为522.8和708.4，其次是接种320u含有辅剂疫苗的在婴儿和儿童中第56天时的GMTs分别为358.2和498.0。

这项研究在全球第一次报道了国内肠道病毒71型（EV71）疫苗II期临床研究结果，探讨了疫苗人体免疫后的中和抗体转归，血清学研究结果支持开展III期临床。同时提出了适用于国内6-36月龄婴幼儿和幼儿的适宜剂量和剂型（采用320U剂量佐剂疫苗2针免疫程序）。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Immunogenicity and safety of an enterovirus 71 vaccine in healthy Chinese children and infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial

Background
Enterovirus 71 (EV71) outbreaks are a socioeconomic burden, especially in the western Pacific region. Results of phase 1 clinical trials suggest an EV71 vaccine has a clinically acceptable safety profile and immunogenicity. We aimed to assess the best possible dose and formulation, immunogenicity, and safety profile of this EV71 vaccine in healthy Chinese children.
Methods
This randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial was undertaken at one site in Donghai County, Jiangsu Province, China. Eligible participants were healthy boys or girls aged 6—36 months. Participants were randomly assigned (1:1:1:1:1) to receive either 160 U, 320 U, or 640 U alum-adjuvant EV71 vaccine, 640 U adjuvant-free EV71 vaccine, or a placebo (containing alum adjuvant only), according to a blocked randomisation list generated by SAS 9.1. Participants and investigators were masked to the assignment. The primary endpoint was anti-EV71 neutralising antibody geometric mean titres (GMTs) at day 56, analysed according to protocol. The study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01399853.
Findings
We randomly assigned 1200 participants, 240 (120 aged 6—11 months [infants] and 120 aged 12—36 months [children]) of whom were assigned to each dose. 1106 participants completed the study and were included in the according-to-protocol analysis. The main reasons for dropout were withdrawal of consent and refusal to donate a blood sample. Infants who received the 640 U adjuvant vaccine had the highest GMTs on day 56 (742·2 [95% CI 577·3—954·3]), followed by those who received the 320 U formulation (497·9 [383·1—647·0]). For children, those who received the 320 U formulation had the highest GMTs on day 56 (1383·2 [1037·3—1844·5]). Participants who received the vaccine had significantly higher GMTs than did who received placebo (p<0·0001). For the subgroup of participants who were seronegative at baseline, both infants and children who received the 640 U adjuvant vaccine had the highest GMTs on day 56 (522·8 [403·9—676·6] in infants and 708·4 [524·1—957·6] in children), followed by those who received the 320 U adjuvant vaccine (358·2 [280·5—457·5] in infants and 498·0 [383·4—646·9] in children). 549 (45·8%) of 1200 participants (95 CI 42·9—48·6%) reported at least one injection-site or systemic adverse reaction, but the incidence of adverse reactions did not differ significantly between groups (p=0·36). The 640 U alum-adjuvant vaccine group had a significantly higher incidence of induration than did the 640 U adjuvant-free group (p=0·001).
Interpretation
Taking immunogenicity, safety, and production capacity into account, the 320 U alum-adjuvant formulation of the EV71 vaccine is probably the best possible formulation for phase 3 trials.

作者简介：

沈心亮 北京微谷生物医药有限公司总经理，新型疫苗国家工程研究中心主任，1954年生，医学硕士，研究员，博士、硕士研究生导师。曾任兰州生物制品研究所第四研究室主任、副所长、北京生物制品研究所副所长，现任北京生物制品研究所所长、党委副书记。受聘担任中华预防医学会常务委员，中国医药生物技术学会基因工程药物多肽药物和疫苗专业委员会副主任委员、国家药典委员会委员。国家新药审评专家库专家、北京微生物学会理事长、朝阳区科技兴区委员会委员、享受政府特殊津贴。

沈心亮主要从事病毒性疫苗、基因工程疫苗等生物制品相关领域的研究，主持了“神经生长因子研究与开发”、“基因工程戊型肝炎疫苗研究”、“抗肿瘤坏死因子单克隆抗体的研制及肿瘤坏死因子与受体之间相互作用的研究”、“乙肝病毒包膜蛋白的酵母菌株的构建和表达”、“戊型肝炎单克隆抗体的研制及戊型肝炎病毒的分析”等十多项国家九五攻关、十五“863”及甘肃省自然科学基金、甘肃省中青年自然科学基金资助的研发项目。其中获得发明专利1 项，甘肃省科技进步一等奖1 项，中华医学会科技成果三等奖1 项，发表学术论文20 余篇。现主持国家支撑计划项目“手足口病（EV71）疫苗的研制”及北京市重大专项“Vero 细胞大规模培养工程化技术平台”。
 

王军志，男，汉族，甘肃省兰州人，1955年9月出生，中共党员，研究员，博士研究生导师。先后于1982年和1985年毕业于兰州医学院获得医学学士和医学硕士学位；1988年赴日本国三重大学医学部留学，1993年获医学博士学位。1995年回国后在中国药品生物制品检定所从事生物技术产品质量标准和安全评价研究，历任生化室副主任、主任，所长助理，2001年6月任中国药品生物制品检定所副所长。

王军志先后主持“863计划”“生物技术药物质量检测技术平台的研究”等22项国家级、省部级有关生物技术目标产品质量研究项目。2004年获得国家科技进步二等奖；2000年、2003年、2005年和2006年获得北京市科学技术二等奖；在国内外核心专业期刊上发表论文80余篇，主编《生物技术药物研究开发和质量控制》和《生物技术药物安全性评价》2部专著。负责完成了中日政府科技合作项目“国家药物安全评价监测中心”（国家1035工程重点项目）。 2010年11月任中国食品药品检定研究院副院长、中国药品检验总所副所长、研究员。2013年1月7日，在北京召开的2013年全国卫生工作会议上，中国食品药品检定研究院副院长、研究员王军志荣获白求恩奖章。

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