生物通报道：来自北京大学生命科学学院，加拿大西奈山医院等处的研究人员发表了题为“A Cell Cycle-Dependent Regulatory Circuit Composed of 53BP1-RIF1 and BRCA1-CtIP Controls DNA Repair Pathway Choice”的文章，DNA双键断裂修复机制中的一个关键环节：发现了53BP1的下游效应蛋白Rif1，由此找到了由RIF1和BRCA1主导的一种细胞周期调控回路。相关成果公布在Molecular Cell杂志上。

文章的通讯作者分别是北京大学生命科学学院徐冬一，以及加拿大西奈山医院Daniel Durocher博士。其中徐冬一博士早年毕业于北京大学生命科学学院，2005年进入美国国立卫生研究院进行研究工作。主要研究领域为发现参与DNA损伤修复的蛋白复合体并阐明其分子机理。近几年在国际学术刊物上发表多篇学术论文。

DNA损伤修复直接与细胞癌变、癌症治疗、以及许多人类基因不稳定疾病相关。其中DNA双键断裂更是最严重的DNA损伤，对肿瘤的发生发展有重要影响，因此解析这种DNA损伤具有重要的意义。DNA双键断裂主要通过同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）进行修复。细胞如何调控和选择这两个途径，一直是这个领域的最大的疑问之一，之前的研究显示53BP1（作用是刺激非同源末端连接NHEJ）和BRCA1参与了这个调控，但具体的机制以及下游的效应蛋白还完全不清楚。

为了解开这一谜团，在这篇文章中，研究人员进行了深入的分析，发现53BP1是DSB位点积累BRCA1的一种抑制剂，尤其是在细胞周期的G1期中。研究人员指出，53BP1-Rif1和它们的拮抗蛋白BRCA1-CtIP组成了一个调控回路，这一回路可在不同的细胞周期，调控细胞选择不同的途径进行双键断裂DNA的修复。

由此研究人员找到了53BP1的下游效应蛋白：Rif1，这是一种端粒蛋白（Rap1-interacting factor 1），端粒本身就是为了能避开受损DNA，而在染色体末端加上的一种特殊结构。

这项研究找到了由RIF1和BRCA1主导的一种细胞周期调控回路，这一回路能调控DSB修复途径，在G1期确保非同源末端连接NHEJ进行，以及S期同源重组HR的。

关于Rif1，去年一组研究人员发现其能与和Rif2检测到DNA修复监控系统的警告，研究人员发现Rif1和Rif2这两种蛋白能阻止这种警报系统中特异性蛋白的结合，从而在早期阶段就阻断了酶的级联放大作用。

Rif1和Rif2在维持染色体稳定方面扮演了重要角色，研究人员也揭示了这两种蛋白的一些重要功能：Rif1和Rif2具有调控端粒长度的作用，这对于细胞生命长短具有重要意义。这些蛋白还有可能参与了端粒帽的形成。

此外近期另外一篇Molecular Cell文章，以及两篇Science文章也报道了Rif1类似的功能。

（生物通：万纹）

原文摘要：

A Cell Cycle-Dependent Regulatory Circuit Composed of 53BP1-RIF1 and BRCA1-CtIP Controls DNA Repair Pathway Choice

DNA double-strand break (DSB) repair pathway choice is governed by the opposing activities of 53BP1 and BRCA1. 53BP1 stimulates nonhomologous end joining (NHEJ), whereas BRCA1 promotes end resection and homologous recombination (HR). Here we show that 53BP1 is an inhibitor of BRCA1 accumulation at DSB sites, specifically in the G1 phase of the cell cycle. ATM-dependent phosphorylation of 53BP1 physically recruits RIF1 to DSB sites, and we identify RIF1 as the critical effector of 53BP1 during DSB repair. Remarkably, RIF1 accumulation at DSB sites is strongly antagonized by BRCA1 and its interacting partner CtIP. Lastly, we show that depletion of RIF1 is able to restore end resection and RAD51 loading in BRCA1-depleted cells. This work therefore identifies a cell cycle-regulated circuit, underpinned by RIF1 and BRCA1, that governs DSB repair pathway choice to ensure that NHEJ dominates in G1 and HR is favored from S phase onward.

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