生物通报道  近日来自中国科技大学生命科学学院的研究人员在新研究中，揭示了解热镇痛药物对乙酰氨基酚（扑热息痛）引发肝损伤的细胞分子机制，相关论文发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）上。

中国科技大学的田志刚（Zhigang Tian）教授和孙汭( Rui Sun)教授为这篇论文的共同通讯作者。这一研究获得了国家自然科学基金的资助。

对乙酰氨基酚是一种可通过药房购买得到的，很常用非处方止痛药，主要作用为解热镇痛，因其止痛效果好，又没有成瘾性，所以作为一种比较安全的止痛药，广泛的用于退热药、止痛药、感冒药。但研究显示对乙酰氨基酚并非绝对安全，严重的对乙酰氨基酚肝中毒经常会导致急性肝衰竭，对乙酰氨基酚是典型的剂量依赖型肝毒性药物，过量使用会导致肝损害，原因为：对乙酰氨基酚在肝脏的代谢物有肝毒性，在体内还原型谷胱甘肽(GSH)等保护因子充足的情况下可解毒，但若过量使用，保护因子耗竭，即可导致肝损害。在美国四成急性肝衰竭是由其引起，在中国对乙酰氨基酚滥用情况不如欧美国家突出，但很多种药物中也都含有对乙酰氨基酚成分，仍需引起重视。当前，研究人员对于对乙酰氨基酚引起肝损伤的分子机制并不是十分清楚。

在这篇文章中，研究人员证实巨噬细胞与γδ T细胞之间的相互作用在对乙酰氨基酚诱导的肝炎中发挥重要作用。巨噬细胞和γδ T细胞之间的HMGB-TLR4-IL-23-IL17A轴促成了中性白细胞浸润和肝损伤。在受到对乙酰氨基酚攻击后，研究人员发现γδ T细胞生成IL-17A和肝脏巨噬细胞生成IL-23显著增高。利用一种对抗IL-17A的中和抗体可以抑制招募中性白细胞，减少肝损伤。在肝脏中只有IL-17A+CD3+γδ T细胞受体(TCR)+细胞显著增多，耗尽γδ T细胞则可以显著减少IL-17A生成，减弱肝损伤，降低肝脏中的中性白细胞数量。此外，研究人员证实利用中和IL-23的 p19抗体也可显著降低IL-17A水平及中性白细胞浸润。

在体外实验中，研究人员证实用IL-23刺激，可导致γδ T细胞比例增高，肝淋巴细胞或纯化γδ T细胞的上清液IL-17A的水平也显著增高。重要的是，研究人员发现巨噬细胞抑制可导致IL-23和IL-17A减少。在Toll样受体TLR4−/−小鼠中，对乙酰氨基酚无法诱导生成IL-23和IL-17A。在受到对乙酰氨基酚攻击时，研究人员发现坏死肝细胞释放了一种损伤相关分子HMGB1，而HMGB1抑制剂甘草皂苷（glycyrrhizin）可显著减少IL-23和IL-17A生成，抑制招募中性白细胞。在TLR4+/+巨噬细胞中HMGB1能够刺激IL-23生成，而在TLR4−/−巨噬细胞中则无此效应。

这些结果表明，巨噬细胞中的HMGB1-TLR4-IL-23信号促使生成了分泌IL-17的γδ T细胞，由此介导了中性白细胞浸润和损伤诱导的肝炎。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

High-mobility group box 1 (HMGB1)-toll-like receptor (TLR)4-interleukin (IL)-23-IL-17A axis in drug-induced damage-associated lethal hepatitis: Interaction of γδ T cells with macrophages

Acetaminophen overdose causes acute liver inflammation with neutrophil infiltration; however, the mechanism of damage-associated inflammation has not been elucidated. In this study we found that the HMGB1-TLR4-IL-23-IL-17A axis played a crucial role in acetaminophen-induced infiltration of neutrophils and liver injury……

作者简介：

田志刚

中国科技大学生命科学学院院长、教授、博士生导师、免疫学研究所所长。1982毕业于山西医科大学获医学学士学位，1985毕业于山东省医学科学院获免疫学硕士学位，1989毕业于白求恩医科大学获免疫学博士学位。国家"百千万人才工程"一、二层次专家（1996）、中国科学院“****”获得者（2001）、国家杰出青年科学基金获得者（2001）、国家卫生部“突出贡献中青年专家”（2004）、国家教育部和国家基金委“天然免疫”创新研究群体学术带头人（2007）、国家自然科学二等奖首位完成人（2008）。曾任山东省医学科学院学术委员会副主任、基础医学研究所所长、山东肿瘤生物治疗研究中心主任、山东省肿瘤免疫与基因工程重点实验室主任。1993年开始多次赴美国国立卫生研究院癌症研究所进行合作研究。中华人民共和国国务院学位委员会学科评议组成员，国家自然科学基金生命科学部专家评审组专家，国家名词（免疫学）评审委员会专家，中国免疫学会副理事长，中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会会长，中国抗癌协会生物治疗专业委员会副主任委员。中国免疫学会英文会刊<Cellular & Molecular Immunology>执行主编，《中国免疫学杂志》副主编，《中国肿瘤生物治疗杂志》副主编。2000年以来通讯作者在PNAS (2篇)、Hepatology(6篇)、J Heptol (3篇)、J Immunol (6篇)等发表SCI论文100余篇; 中文论文200余篇。国际会议或机构作学术报告或主持20余次。毕业博士硕士生共53名。

主要研究兴趣： 1. NK细胞生物学研究;2.肝脏免疫学研究;3．NK细胞为基础的新型生物治疗技术及产品研制。

主要在研课题: 主持国家自然科学基金重点项目、国家863课题、中国科学院知识创新工程重点项目，科技部973”项目（课题组组长） 、国家科技重大专项“重大传染病防治”项目等。

孙　汭

中国科技大学生命科学学院教授、博士生导师。1982毕业于山西医科大学（77级，本科），2000年获白求恩医科大学硕士学位（在职）。曾就职于山东省医学科学院基础医学研究所，任“山东省肿瘤免疫与医学基因工程重点实验室”常务副主任，1998年聘为研究员。1995.8--1996.8和 2001.3--2006.3先后在美国国立卫生研究院(NIH)癌症研究所（NCI）和酒精性疾病研究所（NIAAA）进行天然免疫学的合作研究。为主承担和完成了科研项目30余项。获得省部级科技进步奖6项。发表SCI论文50余篇，其中第一/通讯作者论文20余篇，分别发表于Ganstroenterology、Hepatology、J Immunology等杂志。在中文核心期刊发表学术论文100余篇。 1994年获第四届“中国青年科技奖”，1998年享受国务院政府特殊津贴，2005年获美国国立卫生研究院（NIH）杰出研究员奖。现任 国家自然科学基金生命科学部专家评审组专家，中国免疫学会感染免疫分会常务委员，《中国免疫学杂志》编委。

主要研究兴趣：1. 肝脏的天然免疫耐受机理及其肝脏的免疫病理学研究；2. 肝脏NK细胞对肝脏再生与损伤的负调机理；3. 天然免疫受体“泛特异识别的分子机制研究。

主要在研课题: 主持国家自然科学基金面上项目、中国科学院知识创新工程重点项目，科技部973”项目（课题组组长）

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