生物通报道  来自复旦大学、加州大学圣地亚哥分校和北卡罗来纳大学的研究人员证实，PKM2蛋白K433位点乙酰化可提高它的蛋白激酶活性和核定位，由此促进有丝分裂及癌变。这一研究发现发表在10月10日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

复旦大学的熊跃（Yue Xiong）教授、雷群英（Qun-Ying Lei）教授和加州大学圣地亚哥分校的管坤良（Kun-Liang Guan）教授是这篇论文的共同通讯作者。熊跃教授主要研究方向是细胞周期、肿瘤抑制、蛋白泛素化, 代谢调控，动物模式, 人类疾病。雷群英教授研究方向为肿瘤代谢，Hippo-TAZ信号通路，蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。管坤良教授则主要从事细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究 。

在哺乳动物细胞中，丙酮酸激酶存在PKM1、PKM2、PKL和PKR四种同工酶，根据组织不同的代谢功能，它们具有显著不同的调控机制与动力学特征。其中PKM1、PKM2是由PKM2基因编码，在转录过程中由前体mRNA经不同选择性剪接的产物，PKM1主要存在于成熟组织如脑组织与骨骼肌中；PKM2则主要存在与一些分化组织、具有核酸合成特性的细胞如胚胎细胞中。近年来的研究证实在肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等许多的人类肿瘤细胞中均有PKM2高表达。PKM2是联系癌细胞微环境糖代谢、细胞生长信号和氧化应激的枢纽蛋白。

PKM2主要以高活性的四聚体和低活性的二聚体两种形式存在。四聚体形式，具有丙酮酸激酶活性，能催化磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸，与底物PEP有高亲和力，酶催化能力很强，为肿瘤细胞分化、增殖提供所需的能量。二聚体形式，尽管没有丙酮酸激酶活性，然而最近的研究表明其具有蛋白激酶的活性，能催化合成细胞构建模块如核酸、氨基酸、磷脂等。在癌细胞生长信号方面，癌症细胞PKM2的四聚体与二聚体存在动态平衡，受致癌蛋白P53、cMYC等、磷酸化、乙酰化和重要代谢中间体果糖1,6-二磷酸（FBP）等信号调控。

在这篇文章中，研究人员证实PKM2可直接与它的变构激活剂FBP接触。p300乙酰基转移酶在PKM2独有的K433位点上使其乙酰化，通过干扰其与FBP结合可阻止PKM2激活，促进PKM2在细胞核中累积，提高它的蛋白激酶活性。研究人员发现，模拟乙酰化作用的PKM2(K433)突变体可促进细胞增殖和肿瘤形成。通过血清饥饿和细胞间接触可以降低K433乙酰化，而在乳腺癌中刺激细胞周期、表皮生长因子（EGF）和癌蛋白E7则可提高K433乙酰化及富集。

这些结果表明，K433乙酰化将PKM2从胞质代谢激酶切换为核蛋白激酶与细胞增殖和转化联系了起来。新研究发现揭示了肿瘤关键酶PKM2蛋白质的活性调控新机制，以及PKM2乙酰化修饰对于肿瘤发生发展的影响，从而为开发出靶向调控肿瘤的药物提供了新思路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Mitogenic and Oncogenic Stimulation of K433 Acetylation Promotes PKM2 Protein Kinase Activity and Nuclear Localization

lternative splicing of the PKM2 gene produces two isoforms, M1 and M2, which are preferentially expressed in adult and embryonic tissues, respectively. The M2 isoform is reexpressed in human cancer and has nonmetabolic functions in the nucleus as a protein kinase. Here, we report that PKM2 is acetylated by p300 acetyltransferase at K433, which is unique to PKM2 and directly contacts its allosteric activator, fructose 1,6-bisphosphate (FBP). Acetylation prevents PKM2 activation by interfering with FBP binding and promotes the nuclear accumulation and protein kinase activity of PKM2. Acetylation-mimetic PKM2(K433) mutant promotes cell proliferation and tumorigenesis. K433 acetylation is decreased by serum starvation and cell-cell contact, increased by cell cycle stimulation, epidermal growth factor (EGF), and oncoprotein E7, and enriched in breast cancers. Hence, K433 acetylation links cell proliferation and transformation to the switch of PKM2 from a cytoplasmic metabolite kinase to a nuclear protein kinase.

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