生物通报道：Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路，这一观点首先在果蝇中被发现，后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。近年来越来越多的证据表明，这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生，特别是与癌症的发生密切相关。因而这一通路的研究不但是发育生物学的重要课题，而且对人类疾病的治疗具有指导意义。

近期两项研究分别在干细胞调控，以及对癌症的抑制作用方面取得了新成果，这些研究成果将进一步拓宽Hippo信号转导通路的功能作用，也将促进多通路研究的延伸。

在第一篇文章中，研究人员揭示了染色质重塑复合物——Brahma复合物在果蝇肠干细胞的增殖及分化中发挥不可或缺的作用，并且发现Hippo信号通路通过调节Brahma蛋白切割从而调控Brahma复合物在肠干细胞中的作用。

Brahma是染色质重塑复合物SWI/SNF（switch/sucrose non-fermentable）的催化亚单位，具有DNA依赖的ATP酶活性，并能够通过调节染色质的结构来影响基因的表达。

研究人员通过一系列遗传、分子和细胞生物学手段发现，Brahma在果蝇肠干细胞的增殖以及肠上皮细胞的分化过程中起重要作用，并且参与调节肠的修复再生。在进一步的研究中，研究人员发现，Brahma复合物与Hippo信号通路转录复合物Yorkie-Scalloped相互作用，介导了Yorkie-Scalloped复合物的活性,在肠干细胞以及前体细胞中维持肠干细胞增殖能力。

另一方面，研究人员们还发现，Hippo信号通路可以通过激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase3）切割Brahma蛋白，从而调节Brahma蛋白水平。

此外另一研究组还第一次报道了Hippo通路通过磷酸化AMOT调节血管的生成，扩展了对Hippo抑癌通路生理功能的认识。

Hippo信号转导通路在器官大小调控、癌症发生、组织再生、以及干细胞的功能上发挥重要作用。该通路的核心部分是一个由Mst1/2和Lats1/2蛋白激酶组成的激酶链组成。激酶的生物学功能主要由底物决定，然而，除经典的YAP/TAZ转录辅激活因子以外，目前对Lats1/2下游底物的了解还非常少。

研究人员发现Lats1/2激酶能够磷酸化angiomotin（AMOT）的HXRXXS保守基序。磷酸化后能够抑制AMOT与F-actin的直接结合，进而影响F-actin应力纤维与粘着斑的形成。进一步研究发现AMOT磷酸化以后，能够抑制血管内皮细胞的迁移，这与细胞骨架及细胞粘着在细胞迁移中的重要作用相吻合。发育过程中的血管生成依赖于细胞的迁移。体内研究表明AMOT磷酸化抑制斑马鱼的发育过程中的血管生成。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Brahma is essential for Drosophila intestinal stem cell proliferation and regulated by Hippo signaling

Chromatin remodeling processes are among the most important regulatory mechanisms in controlling cell proliferation and regeneration. Drosophila intestinal stem cells (ISCs) exhibit self-renewal potentials, maintain tissue homeostasis, and serve as an excellent model for studying cell growth and regeneration. In this study, we show that Brahma (Brm) chromatin-remodeling complex is required for ISC proliferation and damage-induced midgut regeneration in a lineage-specific manner. ISCs and enteroblasts exhibit high levels of Brm proteins; and without Brm, ISC proliferation and differentiation are impaired. Importantly, the Brm complex participates in ISC proliferation induced by the Scalloped–Yorkie transcriptional complex and that the Hippo (Hpo) signaling pathway directly restricted ISC proliferation by regulating Brm protein levels by inducing caspase-dependent cleavage of Brm. The cleavage resistant form of Brm protein promoted ISC proliferation. Our findings highlighted the importance of Hpo signaling in regulating epigenetic components such as Brm to control downstream transcription and hence ISC proliferation.

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