生物通报道：来自第二军医大学，上海交通大学医学院等处的研究人员发表了题为“Prognostic Significance of AMPK Activation and Therapeutic Effects of Metformin in Hepatocellular Carcinoma”的文章，发现一种药物：二甲双胍对肝癌具有抑制作用，这为肝癌的治疗提供了一种新的可能治疗方案。

这一研究成果以封面的形式发表在10月1日的Clinical Cancer Research杂志上，这是肿瘤学领域的主要国际期刊，旨在发表肿瘤学研究临床前沿成果。

文章的通讯作者为第二军医大学中国工程院院士王红阳教授，以及邹大进教授，其中王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。迄今在Cancer Cell、Nature等有影响的主流期刊发表论文100多篇。

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型, 也是恶性程度最高的肿瘤之一。作为全世界最常见的一种癌症类型，全球每年有超过50万新患者，严重地危害着人们的身体健康。我国是肝癌高发国家，每年约有11万人死于肝癌，其死亡率在我国十大恶性肿瘤的排名中已从第三位上升到第二位。

此前的研究显示，AMP活化的蛋白激酶（AMPK）这种细胞能量状态的生物感应器，在已知的肿瘤抑制基因的上游和下游发挥作用，但是其磷酸化状态和在人类 HCC中的治疗价值仍不清楚。

在这篇文章中，研究人员对273例肝癌患者样品进行了分析，发现肝癌中AMPK的活性降低，并且低水平AMPK活性（p-AMPK水平）与患者预后差相关。而二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK，抑制细胞增殖，降低其体内成瘤能力。

二甲双胍是双胍类药物的代表药物，其降血糖作用的临床应用已有半个多世纪，在我国，二甲双胍是2 型糖尿病的一线治疗药物。而近年来研究表明，二甲双胍除了其降血糖作用外，还具有抑制多种肿瘤细胞增殖的作用，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等。

此外，研究人员还通过进一步分析解析了这一作用的分子机制，即二甲双胍通过激活AMPK发挥抑制NF-KB信号通路活性。之前还有研究也表明，AMPK的异位表达在肝癌细胞中增强了p53的乙酰化和稳定。 p53去乙酰化酶SIRT1 的Thr-344位点可被AMPK所磷酸化，这造成SIRT1失活，从而促进p53的乙酰化和肝癌细胞的凋亡。

这些研究成果为揭示AMPK在HCC发生发展过程中的关键作用，提出了新的见解，二甲双胍/AMPK活性的抗癌作用也指出了二甲双胍在治疗HCC方面的极大潜力。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Prognostic Significance of AMPK Activation and Therapeutic Effects of Metformin in Hepatocellular Carcinoma

Purpose: The AMP-activated protein kinase (AMPK) serves as an energy sensor in eukaryotic cells and occupies a central role in linking metabolism and cancer development. However, the phosphorylation status of AMPK and its therapeutic value in human hepatocellular carcinoma (HCC) remain unclear.

Experimental Design: The phosphorylation status of AMPK (Thr172) was determined by immunoblotting and immunostaining in specimens from 273 patients with HCC (including 253 patients with hepatitis B virus -related HCC). Kaplan-Meier survival analysis was used to determine the correlation with prognosis. The effects of therapeutic metformin/AMPK activation were assessed in cultured human HCC cell lines and primary HCC cells in vitro and in xenograft tumors model in vivo. To define the mechanisms of anticancer effects of metformin, we examined its influence on AMPK activation and NF-κB pathway.

Results: AMPK is dysfunctional in patients with HCC, and low p-AMPK staining is correlated with aggressive clinicopathologic features and poor prognosis. Activation of AMPK by metformin not only inhibited HCC cells growth in vitro and in vivo, but also augmented cisplatin-induced growth inhibition in HCC cells. Knockdown of AMPKα expression can greatly decrease the inhibitory effect of metformin, indicating that AMPK activation is required for the anticancer action of metformin. Mechanistically, metformin/AMPK activation inhibited NF-κB signaling through upregulation of IκBα. Activation of NF-κB signaling by ectopic expression of P65 or overexpression of an undegradable mutant form of IκBα attenuated the anticancer effects of metformin.

Conclusions: These results present novel insight into a critical role of AMPK in HCC progression. Anticancer effects of therapeutic metformin/AMPK activation unravel metformin's potential in treatment of HCC. Clin Cancer Res; 19(19); 5372-80. ©2013 AACR.

作者简介：

王红阳

中国工程院院士、发展中国家科学院（TWAS，原称第三世界科学院）院士，教育部长江"特聘教授"
。
长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。1997年回国，在分子诊断方面，筛选和研发了新的肝癌诊断标志物及血清检测单克隆抗体，获国内外发明专利；回国后已克隆多个新的肝癌相关基因并阐明了功能；首次发现新的抑制性受体对肝癌细胞生长、凋亡的调控机制和癌基因P28在肝癌的异常信号通路，为肝癌防治提供了新的靶标；分离和鉴定新的酪氨酸磷酸酶3种，提出了新的酶分类方法，得到国际同行公认；发现了受体型磷酸酶PCP-2调控β-catenin介导的肿瘤信号通路，首次阐明Wnt通路中酪氨酸磷酸酶调控的重要作用与作用机理，对酶学研究做出了贡献；克隆了新的抑制性受体家族，与同行合作提出了抑制性受体负调控机制不仅在血液系统，同时也在生物体内多器官存在的新概念。

在Cancer Cell、J.E.M.、Gastroenterology（USA）、Hepatology、Cancer Res.、Nature 和Oncogene等有影响的主流期刊发表论文100多篇，总影响因子650；近五年申报发明专利28项，已获授权10项（国际专利1项）。以第一完成人获国家自然科学二等奖（2006）、何梁何利科技进步奖（2004）、上海医学科技一等奖（2003、2008）和上海市科技进步二等奖（2003）等7项，获2010年爱茉莉太平洋女科学家奖（韩国）、2009年度海内外最具影响力“中国妇女时代人物”、首届五洲女子科技奖、科学中国人（2007）年度人物奖、全国三八红旗手标兵、总后勤部“科技金星”、上海市“十大科技精英”和上海市“优秀学科带头人”等称号。担任国家自然科学基金委员会医学科学部主任、中国工程院医药卫生学部常委会委员、“癌基因及相关基因”国家重点实验室主任、全国生物化学与分子生物学学会副理事长、全军医学科技委员会副主任委员、全军生化专业委员会主任委员。

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