生物通报道  来自北京大学深圳研究生院、石河子大学医学院和香港理工大学的研究人员，证实在人类癌细胞中多能干细胞蛋白Sox2是脱甲基酶LSD1的一个重要下游靶点。这一研究发现在线发表在10月17日的《Cell Report》杂志上。

来自北京大学深圳研究生院化学生物学与生物学技术学院的（Hui Zhang）张慧教授以及香港理工大学叶涛（Tao Ye）教授是这篇论文的共同通讯作者。张慧教授的主要研究方向包括细胞周期调控、癌症遗传学、染色体多倍性及基因组稳定性调控、蛋白质水解及疾病等。叶涛博士目前主要从事天然产物全合成与药物、临床前先导化合物的合成与优化、化学蛋白质组学和基于细胞周期控制的抗癌药物研发等工作。

Sox2是一种多能胚胎干细胞和成体神经干细胞的主控因子。它与Oct4、Klf4和c-Myc或Oct4、Lin28及Nanog一起可重编程体细胞为诱导多能干细胞（iPSCs）。Sox2还在食道、气管支气管和细支气管上皮中发挥至关重要的作用。Sox2作为一种谱系生存癌基因，介导了许多多能干细胞标记物及谱系特异性基因表达，并频繁表达于许多分化较差和侵袭性的人类癌症中。近期的研究证实，染色体3q26.33上Sox2基因扩增是肺、食管鳞状上皮细胞癌及其他一些癌症中最常见的事件。

组蛋白甲基化是一种重要的组蛋白共价修饰，其通过赋予染色质结构及功能特征，从表观遗传上限定了细胞中的基因表达模式。LSD1是一种高度保守的黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖、赖氨酸特异性脱甲基酶，最初被发现能够特异性地移除甲基化组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）上的单甲基及二甲基而抑制基因表达。在前列腺癌细胞中，它还能够以一种雄激素受体依赖性方式使得H3K9脱甲基。近期的研究表明，LSD1是胚胎干细胞中一种重要的多能性表观遗传调控因子。

在以往的研究中该研究小组证实，在如畸胎瘤、胚胎癌和精原细胞瘤细胞等多能生殖细胞肿瘤来源的细胞中LSD1水平显著增高。但对于LSD1在胚胎干细胞和癌细胞中的重要下游靶点并不清楚。在这篇文章中，研究人员报告称在多种人类癌细胞中证实Sox2是LSD1的重要靶标。

研究人员证实在Sox2表达的肺鳞状上皮细胞癌中，LSD1/KDM1组蛋白脱甲基酶表达显著增高。LSD1特异性抑制剂选择性地损害了Sox2表达肺鳞状上皮细胞癌的生长，而对Sox2阴性细胞则无此效应。在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和其他癌细胞中，Sox2表达与LSD1抑制敏感性相关。LSD1失活通过选择性调控H3K4和H3K9的甲基化状态，减少了Sox2的表达，促进了G1期细胞周期阻滞，诱导了分化基因。他们发现，Sox2减少可进一步抑制Sox2依赖性谱系的生存致癌潜能，提高H3K27三甲基化，促进了生长阻滞和细胞分化。这些结果表明了，LSD1是Sox2表达癌症的一个选择性的表观遗传治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells

Gene amplification of Sox2 at 3q26.33 is a common event in squamous cell carcinomas (SCCs) of the lung and esophagus, as well as several other cancers. Here, we show that the expression of LSD1/KDM1 histone demethylase is significantly elevated in Sox2-expressing lung SCCs. LSD1-specific inhibitors selectively impair the growth of Sox2-expressing lung SCCs, but not that of Sox2-negative cells……

作者简介：

张慧

北京大学深圳研究生院化学生物学与生物学技术学院PI，美国内华达大学教授、癌症研究中心主任，美国约翰霍普金斯大学博士，主要的研究方向包括细胞周期调控，癌症遗传学，染色体多倍性及基因组稳定性调控，蛋白质水解及疾病等。在cell，molecular cell等权威刊物发表多篇研究论文。

叶涛

长期从事金属催化的卡宾化学和天然产物全合成化学研究，其创作的金属催化的卡宾化学专著现为世界卡宾化学研究领域的基本参考书，其在卡宾化学的专著中影响深远，并有多项药物化学专利授权。在Chem. Rev., Cell. Res., Chem. Commun.以及Org. Lett.等顶级学术期刊上发表学术论文50多篇，总引用次数超过2000次。目前主要从事天然产物全合成与药物、临床前先导化合物的合成与优化、化学蛋白质组学和基于细胞周期控制的抗癌药物研发等工作。

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