生物通报道：来自厦门大学生科院，佐治亚摄政大学等处的研究人员发表了题为“COP1 and GSK3β Cooperate to Promote c-Jun Degradation and InhibitBreast Cancer Cell Tumorigenesis”的文章，揭示了癌基因c-Jun在乳腺癌细胞中的降解途径，并提出GSK-3泛素连接酶COP1具有协同抑癌作用，这为乳腺癌的诊断和治疗提供了新的途径。

这一研究成果公布在Neoplasia杂志上，文章第一作者是厦门大学韩家淮实验室博士研究生邵靖，通讯作者为黄双（Shuang Huang，音译）。

据介绍，c-Jun是AP-1转录因子的家族成员之一，能与其他AP-1成员形成二聚体而调节细胞生长、分裂、迁移等众多相关细胞信号通路。c-Jun也是最早被发现的原癌基因，在癌症发生发展的过程中，它的表达促进了肿瘤细胞的存活、生长、迁移和侵袭。c-Jun的蛋白水平在正常细胞中受到严格的调控，但在很多恶性肿瘤及肿瘤细胞系中，c-Jun出现异常的高表达。

在这篇文章中，研究人员对比了无侵袭性及高侵袭性的乳腺癌细胞系，发现c-Jun的表达量与肿瘤侵袭性呈正相关。研究人员发现，c-Jun的降解在无侵袭性的乳腺癌细胞系MCF-7及T47D中需要GSK-3介导的磷酸化，磷酸化后的c-Jun继而被特异性泛素连接酶COP1泛素化而通过蛋白酶体降解。

这项研究还证明在高侵袭性乳腺癌细胞MDA-231及MDA-436中c-Jun蛋白量的积累是因为COP1蛋白表达的缺失。动物实验及临床数据进一步证明了COP1对于乳腺癌细胞侵袭具有抑制作用。

这些研究结果阐述了c-Jun在乳腺癌细胞中的降解途径，并揭示了GSK-3泛素连接酶COP1的协同抑癌作用，为COP1作为抑癌基因提供了依据，并对乳腺癌的诊断和治疗提供了新的途径。

韩家淮教授研究组近期还利用基因敲除新技术- TALEN获得了MLKL 基因敲除小鼠，证实了MLKL在程序性细胞坏死中至关重要的作用。

程序性细胞坏死（necroptosis）是近几年发现的一种重要的细胞程序性死亡方式。2009年，程序性细胞坏死的关键调节蛋白-RIP3的鉴定是细胞坏死领域的一个里程碑。2012年，MLKL被发现是RIP3 下游的另一个调节细胞坏死的关键蛋白，这成为该领域的另一个重大突破。但是MLKL在细胞坏死中的作用并没有直接的体外（in vitro）与体内（in vivo）的遗传学证据。

在这项研究中，研究人员利用基因敲除新技术- TALEN获得了MLKL 基因敲除小鼠，这株小鼠可以正常出生，生长，繁殖，与野生型没有异样，通过分离到的MLKL-/- MEF和巨噬细胞系研究证实MLKL是程序性细胞坏死必不可少的蛋白；在急性胰腺炎组织内存在大量腺泡细胞发生坏死，他们发现MLKL敲除后可以缓解小鼠的胰腺炎炎症，减少坏死的腺泡细胞数量，这表明MLKL 参与了胰腺炎腺泡细胞坏死。此外，作者证实MLKL介导的细胞坏死没有参与炎症相关的感染性休克（septic shock）。（生物通：万纹）

原文摘要：

COP1 and GSK3β Cooperate to Promote c-Jun Degradation and InhibitBreast Cancer Cell Tumorigenesis

High abundance of c-Jun is detected in invasive breast cancer cells and aggressive breast tumor malignancies. Here, we demonstrate that a major cause of high c-Jun abundance in invasive breast cancer cells is prolonged c-Jun protein stability owing to poor poly-ubiquitination of c-Jun. Among the known c-Jun-targeting E3 ligases, we identified constitutive photomorphogenesis protein 1 (COP1) as an E3 ligase responsible for c-Jun degradation in less invasive breast cancer cells because depletion of COP1 reduced c-Jun poly-ubiquitination leading to the stabilization of c-Jun protein. In a panel of breast cancer cell lines, we observed an inverse association between the levels of COP1 and c-Jun. However, overexpressing COP1 alone was unable to decrease c-Jun level in invasive breast cancer cells, indicating that efficient c-Jun protein degradation necessitates an additional event. Indeed, we found that glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitors elevated c-Jun abundance in less invasive breast cancer cells and that GSK3β nonphosphorylable c-Jun-T239A mutant displayed greater protein stability and poorer poly-ubiquitination compared to the wild-type c-Jun. The ability of simultaneously enforced expression of COP1 and constitutively active GSK3β to decrease c-Jun abundance in invasive breast cancer cells allowed us to conclude that c-Jun is negatively regulated through the coordinated action of COP1 and GSK3β. Importantly, co-expressing COP1 and active GSK3β blocked in vitro cell growth/migration and in vivo metastasis of invasive breast cancer cells. Gene expression profiling of breast tumor specimens further revealed that higher COP1 expression correlated with better recurrence-free survival. Our study supports the notion that COP1 is a suppressor of breast cancer progression.
 

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