生物通报道：来自德州大学西南医学中心，浙江大学生科院，北京生命科学研究所等处的研究人员发表了题为“Autophagy promotes primary ciliogenesis by removing OFD1 from centriolar satellites”的文章，发现一种纤毛病变蛋白的自噬降解，与原发性纤毛生物合成有关，由此定义了自噬的一种新功能：促进细胞器生物合成。这一研究成果公布在Nature杂志上。

文章的通讯作者是德州大学西南医学中心钟清（Qing Zhong，音译）博士，钟博士主要从事细胞凋亡（Apoptosis）和自噬（Autophagy）等领域的研究，其所领导的实验室具有自噬研究的高水准研究平台，尤其在运用TAP和蛋白质分离纯化技术发现和鉴定新的蛋白质并研究其功能领域居国际领先水平。其多项研究成果已发表在《Science》、《Cell》、《PNAS》等知名杂志。

原发性纤毛（primary cilium）是一种以微管为基础的细胞器，其功能主要在于感觉和信号转导通路。如果纤毛发育出现缺陷，就会导致纤毛疾病（ciliopathies），如原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia，PCD)，这又称为纤毛不动综合征(immobile cilia syndrome)，属常染色体隐性遗传，引起反复的呼吸道感染。

迄今为止，对于正常细胞，以及癌细胞中原发性纤毛发生的调控机制，科学家们还并不清楚，在这篇文章中，研究人员就此展开了深入的研究，发现一种纤毛病变蛋白的自噬降解，与原发性纤毛生物合成有关。

细胞自噬是存在于真核生物中一种高度保守的代谢过程，参与了调节细胞物质的合成，降解和重新利用之间的代谢平衡。当环境条件变得艰难，比如缺乏营养物质，或者核糖体和线粒之类的细胞器受损，这个时候细胞就会启动自噬程序，通过自噬降解蛋白质和细胞器，获得必需的氨基酸、脂肪酸和核酸等营养物质，以确保整体的生存。近年来细胞自噬成为了继细胞凋亡之后，生命科学领域的又一热门研究方向。

研究人员发现位于中心粒随体（centriolar satellites）的一种称为OFD1 (oral-facial-digital syndrome 1)的纤毛病变蛋白，如果发生自噬降解，就能促进原发性纤毛的生物合成。

这种OFD1蛋白在血清饥饿情况下会通过自噬快速降解，在自噬缺陷Atg5或ATG3的小鼠胚胎成纤维细胞中，OFD1聚集在中心粒随体中，导致了原发性纤毛形成得更少，也更短了，并且出现BBS4(Bardet–Biedl syndrome 4)的相关缺陷。这些缺陷可以通过减少OFD1的数量得到完全缓解。

而且令研究人员感到惊讶的是，中心粒随体OFD1的减少耗尽能促进循环细胞和转化乳腺癌MCF7细胞纤毛的形成，而这两者通常不会形成纤毛。

这项工作揭示出通过自噬去除中心粒随体OFD1蛋白，是一种促进哺乳动物细胞纤毛发生的重要机制，这些发现也定义了一种自噬新功能：促进细胞器生物合成。（生物通：张迪）

原文摘要：

Autophagy promotes primary ciliogenesis by removing OFD1 from centriolar satellites

The primary cilium is a microtubule-based organelle that functions in sensory and signalling pathways. Defects in ciliogenesis can lead to a group of genetic syndromes known as ciliopathies1, 2, 3. However, the regulatory mechanisms of primary ciliogenesis in normal and cancer cells are incompletely understood. Here we demonstrate that autophagic degradation of a ciliopathy protein, OFD1 (oral-facial-digital syndrome 1), at centriolar satellites promotes primary cilium biogenesis. Autophagy is a catabolic pathway in which cytosol, damaged organelles and protein aggregates are engulfed in autophagosomes and delivered to lysosomes for destruction4. We show that the population of OFD1 at the centriolar satellites is rapidly degraded by autophagy upon serum starvation. In autophagy-deficient Atg5 or Atg3 null mouse embryonic fibroblasts, OFD1 accumulates at centriolar satellites, leading to fewer and shorter primary cilia and a defective recruitment of BBS4 (Bardet–Biedl syndrome 4) to cilia. These defects are fully rescued by OFD1 partial knockdown that reduces the population of OFD1 at centriolar satellites. More strikingly, OFD1 depletion at centriolar satellites promotes cilia formation in both cycling cells and transformed breast cancer MCF7 cells that normally do not form cilia. This work reveals that removal of OFD1 by autophagy at centriolar satellites represents a general mechanism to promote ciliogenesis in mammalian cells. These findings define a newly recognized role of autophagy in organelle biogenesis.

 

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