生物通报道：今年3月起，我国华东地区陆续出现系列人流感样病例，被证实为首次人感染H7N9禽流感病毒。自此全球卫生官员一直密切关注着事态的进展。

近期国内学者针对H7N9禽流感病毒耐药机制，以及人为生态效应对H7N9禽流感病毒产生和流行的影响展开了研究，分别发表在Cell Research，Journal of infectious diseases杂志上。

第一篇文章中，研究人员通过对两株（A/Anhui/1/2013，简称安徽株，和A/Shanghai/1/2013，简称上海株）具有代表性的H7N9的NA进行对比分析，发现这两种N9在关键位点294位氨基酸（N9序列编号）存在差异（安徽株N9的第294位是精氨酸（R），而上海株N9的第294位是赖氨酸（K））。这一位点对于天然底物和抗流感药物神经氨酸酶抑制剂的结合至关重要。

领导这一研究的是中科院高福研究员，此前研究人员对病毒的血凝素（HA）结构和受体结合特性研究，这项研究又对另一个重要囊膜蛋白神经氨酸酶（NA）的结构及特性展开了研究。

研究人员利用昆虫表达系统表达的蛋白和反转录系统包装的病毒证明带有K294的N9蛋白活性比R294的N9低，并且影响病毒复制。

更重要的是K294突变会导致对多种临床用流感病毒NA抑制剂oseltamivir carboxylate（达菲）、zanamivir（瑞乐沙）、peramivir（帕拉米韦）和laninamivir（拉尼娜米韦）产生不同程度的耐药性。研究人员通过解析两种N9与四种抑制剂的晶体结构进一步阐明了其耐药的分子机制。另外，研究人员认为尽管以上海株为代表的流感病毒（带有K294）对常用NA抑制剂产生耐药，但是这种突变对病毒复制产生的负面影响使其并不能成为感染人的主流病毒。因此，达菲等常用抑制剂依旧可用于H7N9的临床治疗。

此外动物研究所何宏轩研究员带领的团队与杭州疾病预防控制中心进行密切合作，收集了杭州市人感染病例密集地区周边的活禽交易市场中鸭子、鸡、鹌鹑、鸽子、褐头雀鹛以及污水和排泄物等样品，进行了H7N9禽流感病毒的检测。

结果发现鸡、鸽子、鸭和鹌鹑呈现阳性，尤其是鸭子阳性率高达100%，环境样品包括污水和排泄物阳性率也达到100%。人感染病例的流行病学调查显示大多数病例都间接或直接与活禽市场有过接触史，而活禽交易市场也是与人们日常生活不可或缺的。

同时研究人员又在野生鸟类迁徙通道的重要地区采集了大量的环境样品和鸟类咽肛拭子，很难检测到H7N9禽流感病毒。那么它是从哪里来的呢？

从生态角度分析，在活禽交易市场中，鸭子、鸡和一些宠物鸟类或者捕猎到的野生鸟类在市场中都有交易，H9N2/H7N3/H7N1等病毒在活禽交易市场的小生态环境中经过几年或更长时间的进化和适应，产生了适应禽类而不适应人类的新亚型H7N9禽流感病毒，也就使得H7N9禽流感疫情的发生成为可能。

综上所述，研究人员提出了H7N9禽流感病毒产生的“市场”理论，这种人为的生态环境正好迎合了流感病毒变异速度快的特征，或许这种人为的生态学效应加快了禽流感病毒进化和更多新亚型产生，关闭活禽市场疫情逐渐平息就证明了这一点。这项研究成果是从生态学视角对于禽流感的溯源、流行和进化进行全新的认识，对禽流感的未来研究具有重要意义。（生物通：万纹）

原文摘要：
Characterization of two distinct neuraminidases from avian-origin human-infecting H7N9 influenza viruses

An epidemic of an avian-origin H7N9 influenza virus has recently emerged in China, infecting 134 patients of which 45 have died. This is the first time that an influenza virus harboring an N9 serotype neuraminidase (NA) has been known to infect humans. H7N9 viruses are divergent and at least two distinct NAs and hemagglutinins (HAs) have been found, respectively, from clinical isolates. The prototypes of these viruses are A/Anhui/1/2013 and A/Shanghai/1/2013. NAs from these two viruses are distinct as the A/Shanghai/1/2013 NA has an R294K substitution that can confer NA inhibitor oseltamivir resistance. Oseltamivir is by far the most commonly used anti-influenza drug due to its potency and high bioavailability. In this study, we show that an R294K substitution results in multidrug resistance with extreme oseltamivir resistance (over 100 000-fold) using protein- and virus-based assays. To determine the molecular basis for the inhibitor resistance, we solved high-resolution crystal structures of NAs from A/Anhui/1/2013 N9 (R294-containing) and A/Shanghai/1/2013 N9 (K294-containing). R294K substitution results in an unfavorable E276 conformation for oseltamivir binding, and consequently loss of inhibitor carboxylate interactions, which compromises the binding of all classical NA ligands/inhibitors. Moreover, we found that R294K substitution results in reduced NA catalytic efficiency along with lower viral fitness. This helps to explain why K294 has predominantly been found in clinical cases of H7N9 infection under the selective pressure of oseltamivir treatment and not in the dominant human-infecting viruses. This implies that oseltamivir can still be efficiently used in the treatment of H7N9 infections.

Chengmin Wang, Jing Wang, Wen Su, Shanshan Gao, Jing Luo, Min Zhang, Li Xie, Shelan Liu, Xiaodong Liu, Yu Chen, Yaxiong Jia, Hong Zhang, Hua Ding, Hongxuan He. Relationship between domestic and wild birds in live poultry market and a novel human H7N9 virus in China. The Journal of Infectious diseases, 2013.

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