生物通报道  来自上海交通大学医学院的研究人员在新研究中证实，肝癌中GADD45G下调促进了Jak-Stat3信号通路激活，并使得癌细胞逃脱了细胞衰老。这一研究发现于11月18日在线发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子12.003）上。

文章的通讯作者是上海交通大学医学院的刘永忠（Yongzhong Liu）博士。其主要研究方向包括研究方向肿瘤和间质细胞相互作用的信号转导和蛋白质基础，肿瘤免疫耐受机制和调控，以及细胞转化和恶变的分子机制。曾在Nature Immunology, Nature Medicine, Transplantation等杂志发表多篇研究论文。

生长阻滞和DNA损伤诱导基因（growth arrest and DNA damage 45G, GADD45G）也称作CR6、DDIT2和GRP17，是Gadd45家族的重要成员，该基因家族是对细胞增殖进行负性调控的应激反应基因家族。GADD45G可参与DNA损伤修复，在细胞凋亡、细胞生存以及信号转导等方面发挥重要作用，与肿瘤发生、发展和转归的关系亦十分密切。

近年来大量的研究证实，GADD45G在淋巴瘤、肺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、骨髓癌、甲状腺癌以及垂体腺瘤等广泛的癌症中表达下调，且其异常表达可能与该基因的异常高甲基化密切相关。但对于GADD45G在肝癌中的生物效应及相关机制却知之甚少。

在这篇文章中，研究人员证实GADD45G在癌基因诱导转化的小鼠肝脏细胞和人类及小鼠肝癌细胞中普遍下调。异位表达GADD45G可强有力地引起肝癌细胞衰老，并在体内抑制肿瘤生长。

此外，研究人员证实GADD45G诱导肝癌细胞衰老不依赖于p53、p16INK4a (p16)retinoblastoma (Rb)。相反，在衰老细胞中他们观察到Jak2、Tyk2和Stat3激活迅速受到抑制。且表达GADD45G导致的Jak-Stat3激活受损与Shp2激活相关。他们证实组成性激活Stat3或hTERT以及抑制Shp2f，均可有效地消除GADD45G诱导的衰老。更重要的是，在临床肝癌样本中研究人员发现，GADD45G表达与肿瘤细胞中的磷酸化Stat3表达以及疾病进程呈负相关。

这些结果表明了，GADD45G是Jak-Stat3信号通路的一个负调控因子，其通过诱导细胞衰老抑制了肝癌。GADD45G表达下降或缺失有可能是肿瘤细胞或癌变前肝细胞绕过细胞衰老的一个重要事件。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Growth arrest and DNA damage 45G down-regulation contributes to janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3 activation and cellular senescence evasion in hepatocellular carcinoma

Growth arrest and DNA damage 45G (GADD45G), a stress sensor with multiple implications in various biological processes, is down-regulated in a broad spectrum of cancers. However, little is known about the biological effects of GADD45G on hepatocellular carcinoma (HCC) cells and the related mechanisms. In the present study, we found that GADD45G was commonly down-regulated in oncogene-transformed mouse liver cells and in human and mouse HCC. Ectopic expression of GADD45G robustly elicited senescence in HCC cells and suppressed tumor growth in vivo. Furthermore, GADD45G-induced senescence occurred in HCC cells independently of p53, p16INK4a (p16), and retinoblastoma (Rb)……

作者简介：

刘永忠

2003年获复旦大学博士学位。2003至2008年先后在美国Roswell Park肿瘤研究所和美国国立卫生研究院（NIH）进行博士后研究。2008年以人才引进方式来上海交通大学，上海市肿瘤研究所，癌基因及相关基因国家重点实验室工作，现为国家重点实验室研究员，肿瘤免疫调节组研究组组长，上海交通大学医学院博士生导师。目前，主持国家自然基金和上海市人才发展计划各一项，参加国家重大专项一项。在Nature Immunology, Nature Medicine, Transplantation等杂志发表多篇研究论文。

研究方向
1)肿瘤和间质细胞相互作用的信号转导和蛋白质基础
2) 肿瘤免疫耐受机制和调控
3) 细胞转化和恶变的分子机制

研究介绍
肿瘤和间质细胞间动态的相互作用决定肿瘤的发生和发展。 肿瘤细胞和免疫系统的对话所形成的炎性或免疫状态呈负性的微环境格局，调控肿瘤的转移和进展。研究肿瘤细胞和免疫系统相互作用的分子机制不仅有助于认识肿瘤进展的机制，也将为肿瘤治疗提供新策略。本研究组利用基因敲除鼠、分子生物学和免疫学技术，主要开展以下研究工作：1）肿瘤和间质细胞间相互作用的分子机制；2）免疫抑制性细胞发育和功能，特别是关于调节性T细胞的研究；3）肝细胞分化、转化和癌变的分子机制。

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