膜与膜蛋白的相互作用是当前生物学研究热点之一。细胞膜组分和结构均十分复杂，其中一些特殊组成直接与膜蛋白结合参与调控蛋白质功能。例如，胆固醇和4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）分别与G-蛋白偶联受体(GPCR)和电压门控钾离子(Kv)通道结合。结构生物学研究获得了GPCR表面上一些胆固醇结合位点信息，分子动力学(MD)模拟能直接观测到胆固醇与一些GPCR的结合过程，在一些已知位点上得到与晶体结构非常一致的结果，并且预测新的结合位点。

   然而，目前PIP2与Kv通道的结合及调节机制还不清楚。KCNQ2通道是一类与癫痫相关的Kv通道，其活性依赖于PIP2的结合。近日，中科院上海药物研究所药物发现与设计中心蒋华良研究组与利民教授领衔的神经药理学研究国际科学家工作站研究人员合作，在PIP2调控KCNQ2通道机制研究上取得突破。

　　针对Kv1.2和Shaker通道的研究工作认为，PIP2与通道闭合结构中的S4-S5链接螺旋结合，从而降低Kv通道电压敏感性，使得电导-电压曲线右移。上海药物所研究人员首先用MD模拟方法研究了PIP2与KCNQ2通道的结合过程，结果表明，在通道处于闭合状态时，PIP2并不与S4-S5链接螺旋结合，而是与S2-S3 loop区结合；在通道处于开放状态时，PIP2与S4-S5链接螺旋结合。PIP2只稳定开放态的S4-S5链接螺旋。电生理实验验证了MD模拟结果，显示PIP2会增强而不是降低KCNQ2通道电压敏感性。电生理实验还支持了MD模拟提出的PIP2结合位点，并且表征了位点的功能差异。

　　Kv1.2、Shaker和KCNQ通道是高度同源的Kv通道蛋白，上海药物所该项研究发现PIP2与它们的结合以及对它们的调控作用却都存在显著差异，表明磷脂与膜蛋白相互作用可能是决定大量同源家族膜蛋白功能差异的重要因素之一，需要在更微观的角度研究膜与膜蛋白相互作用。

　　11月25日，《美国科学院院报》(PNAS)在线发表了该研究结果。论文共同第一作者为上海药物所研究生张乾森和周平正，通讯作者为阳怀宇副研究员，共同通讯作者为高召兵研究员。这一研究工作得到科技部、国家自然科学基金委、上海市科委等项目的支持。

原文摘要：
Dynamic PIP2 interactions with voltage sensor elements contribute to KCNQ2 channel gating

The S4 segment and the S4–S5 linker of voltage-gated potassium (Kv) channels are crucial for voltage sensing. Previous studies on the Shaker and Kv1.2 channels have shown that phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) exerts opposing effects on Kv channels, up-regulating the current amplitude, while decreasing the voltage sensitivity. Interactions between PIP2 and the S4 segment or the S4–S5 linker in the closed state have been highlighted to explain the effects of PIP2 on voltage sensitivity. Here, we show that PIP2 preferentially interacts with the S4–S5 linker in the open-state KCNQ2 (Kv7.2) channel, whereas it contacts the S2–S3 loop in the closed state. These interactions are different from the PIP2–Shaker and PIP2–Kv1.2 interactions. Consistently, PIP2 exerts different effects on KCNQ2 relative to the Shaker and Kv1.2 channels; PIP2 up-regulates both the current amplitude and voltage sensitivity of the KCNQ2 channel. Disruption of the interaction of PIP2 with the S4–S5 linker by a single mutation decreases the voltage sensitivity and current amplitude, whereas disruption of the interaction with the S2–S3 loop does not alter voltage sensitivity. These results provide insight into the mechanism of PIP2 action on KCNQ channels. In the closed state, PIP2 is anchored at the S2–S3 loop; upon channel activation, PIP2 interacts with the S4–S5 linker and is involved in channel gating.

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