生物通报道  来自山东大学医学院、美国劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员，证实CUL4A通过调控ZEB1表达诱导了上皮-间质转化（EMT），促进了癌症转移。这一研究发现发表在12月4日的《癌症研究》（Cancer research）杂志上。

论文的通讯作者是山东大学医学院魏光伟（Guangwei Wei）教授，现任美国加州大学旧金山分校客座教授，美国劳伦斯伯克利国家实验室客座研究员。目前主要从事分子肿瘤学和肿瘤转化医学研究，在分子、细胞、动物和临床水平上，研究肿瘤发生、发展、转归、治疗和预后的分子生物学、遗传学、表观遗传学机制及其临床意义。

泛素是一个由76个氨基酸残基组成的高度保守的多肽。由泛素介导的蛋白质降解途径受到严格时空调控，是一种特异性的蛋白降解途径。在ATP的催化作用下，泛素被泛素激活酶E1激活，然后转移至泛素结合酶E2，再由泛素连接酶E3将泛素转移至底物，最后多泛素修饰的底物蛋白被蛋白酶体降解。E3募集特异性底物和E2，并介导泛素从E2转移到靶蛋白。因此，E3在整个蛋白质的降解过程中决定着反应的特异性，发挥着至关重要的作用。

根据转移泛素的方式不同，E3主要分为两类：RING-finger类泛素连接酶家族和E6AP同源C端（HECT）泛素连接酶家族。RING-finger连接酶家族的成员占据了泛素连接酶的大多数。Cullin-Ring类E3连接酶（CRLs）构成了RING-finger连接酶家族的主体。CRLs参与调节了细胞周期调控、基因转录、信号转导以及胚胎发育等重要的过程。

CUL4A是发现较晚的一类CRLs泛素连接酶。研究证实CUL4A在人类多种肿瘤发生发展过程中起重要的作用，但目前对于其在癌症进展和转移中的作用机制尚有待阐明。

在这篇文章中，研究人员证实在乳腺癌、卵巢癌、胃癌和大肠癌中的CUL4A水平均升高，其表达水平与远端转移呈正相关。体内外实验表明，CUL4A在人类正常或恶性乳腺上皮细胞中过表达提高了它们的肿瘤特性，恶性细胞的上皮间质转化及转移能力均显著提高。相比之下，在侵袭性乳腺癌细胞中沉默CUL4A则抑制了这些过程。

通过进一步的机制研究，研究人员发现CUL4A以一种转录相关方式调节了EMT调控基因ZEB1启动子上的组蛋白H3K4me3。沉默ZEB1可以阻断CUL4A驱动的增殖、EMT、肿瘤形成和转移。此外，在人类乳腺癌中ZEB1的表达与CUL4A表达和远端转移呈正相关。

这些研究结果表明，CUL4A对乳腺癌细胞的转移行为发挥了极其重要的调控作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CUL4A induces epithelial-mesenchymal transition and promotes cancer metastasis by regulating ZEB1 expression

The ubiquitin ligase CUL4A has been implicated in tumorigenesis but its contributions to progression and metastasis have not been evaluated. Here we show that CUL4A is elevated in breast cancer as well as ovarian, gastric and colorectal tumors where its expression level correlates positively with distant metastasis. CUL4A overexpression in normal or malignant human mammary epithelial cells increased their neoplastic properties in vitro and in vivo, markedly increasing epithelial-mesenchymal transition (EMT) and the metastatic capacity of malignant cells. In contrast, silencing CUL4A in aggressive breast cancer cells inhibited these processes. Mechanistically, we found CUL4A modulated histone H3K4me3 at the promoter of the EMT regulatory gene ZEB1 in a manner associated with its transcription. ZEB1 silencing blocked CUL4A-driven proliferation, EMT, tumorigenesis and metastasis. Further, in human breast cancers ZEB1 expression correlated positively with CUL4A expression and distant metastasis. Taken together, our findings reveal a pivotal role of CUL4A in regulating the metastatic behavior of breast cancer cells.

作者简介：

魏光伟

男，1964年出生，医学博士，山东大学教授，博士研究生导师，"985工程"海外引进学术骨干，美国加州大学旧金山分校客座教授。2000年获复旦大学医学院博士学位。2000年8月至2010年10月主要在美国加州大学旧金山分校从事基因敲除、基因敲入和转基因小鼠模型的构建和癌基因、抑癌基因的分子遗传学和功能研究。
目前主要从事分子肿瘤学和肿瘤转化医学研究，与中、美、欧多个临床和研究机构合作，以国际研究团队的形式，在分子、细胞、动物和临床水平上，研究肿瘤发生、发展、转归、治疗和预后的分子生物学、遗传学、表观遗传学机制及其临床意义。

目前主要研究方向：
1．癌基因在上皮-间质细胞转化、肿瘤干细胞形成中的分子机制及干预措施
2．基于生物信息学分析，研究癌基因、抑癌基因在肿瘤复发、转移中的作用、分子机制和临床意义
3．以动物模型为基础，结合临床数据，研究恶性肿瘤复发、转移、治疗等的生物标志物
4．应用shRNA文库筛选技术，寻找、分析组织干细胞分化、恶性转化的功能基因及相关机制

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