生物通报道：寿命的极限是什么？在简单动物——线虫中进行的最新研究表明，两个突变体的结合可引起根本性的寿命延长。来自中国南京大学、复旦大学、美国加州Buck衰老研究所和加州大学伯克利分校的科学家们，将两个著名的寿命延长通路中的突变结合起来，使秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis. Elegans）的寿命协同延长了5倍。这项研究成果发表在12月12日的Cell Reports杂志上，介绍了治疗衰老和与衰老相关疾病的联合疗法的可能性。

这两个突变抑制参与胰岛素信号（IIS）通路和Target of Rapamycin（TOR）营养信号通路的关键分子。本文通讯作者、Buck衰老研究所的主任Pankaj Kapahi博士称，TOR的点突变（在里是RSKS-1），通常导致线虫的寿命延长30%，而IIS的突变（Daf-2）通常引起线虫的寿命加倍——加起来它们有望使寿命增加130%。Kapahi说：“相反，我们这里所讲的是寿命的一个5倍的协同增加。这两种突变能引起延长寿命的特定组织的一个正反馈回路。基本上，这些线虫能活到相当于人类400到500岁的年纪。”

Kapahi说，这项研究指出了利用联合疗法治疗衰老的可能性，类似于已经用于癌症和HIV的治疗。他说：“在早些年，癌症研究人员都关注单基因突变，不过，很明显一类基因的不同突变正在驱动疾病的过程。相同的事情，有可能正发生在衰老过程中。”Kapahi称，这项研究将有助于解释“为什么科学家们很难识别引起百岁老人长寿的单基因”。“很有可能，基因之间的相互作用，是这些幸运儿能够健康长寿的关键。”

本文的第一作者及通讯作者陈迪， Buck衰老研究所前博士后，现在是南京大学模型动物研究中心的副教授，他指出，正反馈回路（DAF-16通过AMPK complex）起源于线虫的生殖细胞系组织。生殖细胞系是能在世代间连续传递的一系列生殖细胞。他说：“生殖细胞系是寿命协同增长的关键组织——我们认为可能这两个突变间的相互作用是整合的。这一发现，对于更复杂的生物中这两个通路之间的类似的协同作用，具有一定的启示。”

Kapahi理想地说，这项研究将转向小鼠中，作为一种方法来确定寿命延长协同效应是否会扩展到哺乳动物中。“我们的想法是，利用基因工程改造已经抑制其胰岛素信号通路的小鼠，然后用雷帕霉素药物治疗它们，众所周知，这种药物能够抑制TOR信号通路。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Germline Signaling Mediates the Synergistically Prolonged Longevity Produced by Double Mutations in daf-2 and rsks-1 in C. elegans
Summary：Inhibition of DAF-2 (insulin-like growth factor 1 [IGF-1] receptor) or RSKS-1 (S6K), key molecules in the insulin/IGF-1 signaling (IIS) and target of rapamycin (TOR) pathways, respectively, extend lifespan in Caenorhabditis elegans. However, it has not been clear how and in which tissues they interact with each other to modulate longevity. Here, we demonstrate that a combination of mutations in daf-2 and rsks-1 produces a nearly 5-fold increase in longevity that is much greater than the sum of single mutations. This synergistic lifespan extension requires positive feedback regulation of DAF-16 (FOXO) via the AMP-activated protein kinase (AMPK) complex. Furthermore, we identify germline as the key tissue for this synergistic longevity. Moreover, germline-specific inhibition of rsks-1 activates DAF-16 in the intestine. Together, our findings highlight the importance of the germline in the significantly increased longevity produced by daf-2 rsks-1, which has important implications for interactions between the two major conserved longevity pathways in more complex organisms.

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