生物通报道  近日来自北卡罗莱纳大学和复旦大学的研究人员，描绘出了分子水平上炎症控制蛋白复杂的相互作用。研究论文发表在2月21日的《Cell Reports》杂志上。

领导这一研究的是北卡罗莱纳大学Lineberger综合癌症中心成员、生物化学和生物物理学副教授陈先（Xian Chen）。其主要从事定量蛋白质组学研究，曾独立地有创新性地发展了生物质谱技术，大大地提高了其在基因功能组及蛋白质组研究中的特征性。荣获美国总统早期成就青年科学家奖。现为教育部****，复旦讲座特聘教授。

炎症反应是免疫系统的第一道防线。在这一过程中会生成细胞因子控制感染，防止恶性肿瘤等疾病发生或扩散。在疾病相关炎症反应过程中，细胞因子生成过量或不足可以导致多种疾病，如关节炎、哮喘和某些种类的癌症等。

研究小组发现，在耐受内毒素(LPS)持续刺激的巨噬细胞中，蛋白磷酸酶PP2Ac可组成性激活，并靶向Toll样受体衔接蛋白MyD88。

陈先说：“在内毒素耐受的巨噬细胞中，PP2Ac被组成性激活，对某一将促炎MyD88转变为免疫抑制MyD88的开关起作用。”

通过研究潜在于炎症下的蛋白质网络互作，研究人员发现PP2Ac可破坏由MyD88和TLR4介导的促炎性信号。由此，组成性激活的PP2Ac和MyD88移动到细胞核中，与表观遗传机器结合，改变一种促炎基因的染色质结构，导致这种基因沉默。

“在细胞核内，组成性激活的PP2Ac以一种MyD88依赖性方式，重编程了表观遗传机器，”陈先说。

发现PP2Ac的行为，陈先研究小组确立了细胞信号传导与表观遗传调控之间从前未知的一种联系，它影响了炎症的遗传蓝图。通过绘制这一信号通路，以及在慢性炎症下细胞内异常激活PP2Ac靶向的表观遗传机器，研究小组确定了未来治疗炎症相关疾病和癌症的潜在免疫调节靶点。

“我们不仅确定了单个的靶点，还确定了动态蛋白质互作网络中那些相互关联的靶点。一些靶点作用于单基因，一些靶点则具有脱靶副效应，了解这些将为未来的网络医学打下基础。为了提高药物靶点的精确性，我们会致力揭示作为靶点单个的蛋白以及它们之间的相互作用，”陈先说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Protein Phosphatase 2A Catalytic Subunit α Plays a MyD88-Dependent, Central Role in the Gene-Specific Regulation of Endotoxin Tolerance

MyD88, the intracellular adaptor of most TLRs, mediates either proinflammatory or immunosuppressive signaling that contributes to chronic inflammation-associated diseases. Although gene-specific chromatin modifications regulate inflammation, the role of MyD88 signaling in establishing such epigenetic landscapes under different inflammatory states remains elusive. Using quantitative proteomics to enumerate the inflammation-phenotypic constituents of the MyD88 interactome, we found that in endotoxin-tolerant macrophages, protein phosphatase 2A catalytic subunit α (PP2Ac) enhances its association with MyD88 and is constitutively activated……

作者简介：

陈先

男，北京大学学士；美国宾夕法尼亚州州立大学有机化学博士；美国佛罗里达大学分子生物学及蛋白质化学博士后；美国洛斯阿拉莫斯国家实验室及加州大学生物物理系，博士后，教授研究员。复旦讲座特聘教授。

独立地有创新性地发展了生物质谱技术，大大地提高了其在基因功能组及蛋白质组研究中的特征性。荣获1999年度美国总统早期成就青年科学家奖。发展了利用多维及多核核磁共振研究有机反应中间物机理，动力学和结构的新方法，在JACS的一篇被引用76次。利用多维多核核磁共振与分子生物学的结合对人体中遗传病有关的DNA重复性序列的结构进行研究，首先发现这些DNA重复序列倾向形成不同于Watson－Crick标准双螺旋的反常DNA结构，成功的解释了先天性呆痴遗传病的致病机理，发表在 PNAS上，被引用66次。利用生物分子内在特性和细胞生物学技术相结合的手段，发展出'稳定同位素特征标记生物质谱'新技术，将稳定同位素如碳13或氮15或氘作为在DNA和蛋白质分子中特征质量标记，可以准确地探测到这些稳定同位素标记的载体并由此来跟踪被标计的基因或肽片段在DNA或蛋白质中的位置。论文已多次发表在Anal Chem, Genome Res 等杂志上。

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