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浙江大学PNAS解析同源重组修复机制
【字体: 大 中 小 】 时间:2013年03月21日 来源:生物通
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来自浙江大学生命科学研究所的研究人员揭示了一种在同源重组修复中起重要作用的蛋白SPIDR/KIAA014,相关论文“Scaffolding protein SPIDR/KIAA0146 connects the Bloom syndrome helicase with homologous recombination repair”发表在3月18日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。
生物通报道 来自浙江大学生命科学研究所的研究人员揭示了一种在同源重组修复中起重要作用的蛋白SPIDR/KIAA014,相关论文“Scaffolding protein SPIDR/KIAA0146 connects the Bloom syndrome helicase with homologous recombination repair”发表在3月18日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。
领导这一研究的是浙江大学生命科学研究院的黄俊(Jun Huang)教授,主要研究癌症发生的分子机制,以促进了解肿瘤的发生机制,推动进一步的药物治疗。
在细胞受到内源或外源性基因毒作用特别是电离辐射时会发生DNA损伤,并由此引发一系列细胞学反应。DNA的损伤类型很多,其中以DNA双链断裂(double strand break,DSB)最为严重。
DNA DSB的修复较其他类型的DNA损伤更加困难。不修复则可能导致染色体断裂和细胞死亡,而修复不当则可能导致染色体缺失、重排、转位和倒置等,从而易于形成肿瘤等疾病。DNA损伤的不完全修复可导致基因组不稳定,机体细胞为了对抗损伤,发展出多个修复系统来保证基因组的完整性,同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)是DNA DSB损伤修复的主要方式。
BLM是高度保守的RecQ家族成员。近年来的研究表明BLM在DNA滞后链复制、DNA修复、同源重组及染色体稳定性维持过程中发挥重要作用。BLM解螺旋酶与同源重组(HR)机器协同作用帮助避免了不良同源重组事件,在同源重组反应中确保了高度准确性。然而关于这一协同作用的确切机制仍知之甚少。
在这篇文章中,研究人员确定了一个名为SPIDR的蛋白质将BLM和HR机器连接到一起。SPIDR与BLM和RAD51互作,促进了具有重要生物作用的BLM/RAD51复合体生成。其充当了BLM和RAD51 foci(聚焦点)组装的支架蛋白。研究人员证实在细胞中耗尽SPIDR,可导致姐妹染色单体交换率增高,同源重组缺陷。此外,耗尽SPIDR还可导致基因组不稳定,对DNA损伤剂超敏感。
这些研究结果表明,通过为多功能DNA加工复合物中BLM和RAD51协同作用提供支架,SPIDR不仅调控了同源重组效率,还对这条特异性同源重组信号通路起决定性影响。
(生物通:何嫱)
生物通推荐原文摘要:
Scaffolding protein SPIDR/KIAA0146 connects the Bloom syndrome helicase with homologous recombination repair
The Bloom syndrome gene product, BLM, is a member of the highly conserved RecQ family. An emerging concept is the BLM helicase collaborates with the homologous recombination (HR) machinery to help avoid undesirable HR events and to achieve a high degree of fidelity during the HR reaction. However, exactly how such coordination occurs in vivo is poorly understood. Here, we identified a protein termed SPIDR (scaffolding protein involved in DNA repair) as the link between BLM and the HR machinery. SPIDR independently interacts with BLM and RAD51 and promotes the formation of a BLM/RAD51-containing complex of biological importance. Consistent with its role as a scaffolding protein for the assembly of BLM and RAD51 foci, cells depleted of SPIDR show increased rate of sister chromatid exchange and defects in HR. Moreover, SPIDR depletion leads to genome instability and causes hypersensitivity to DNA damaging agents. We propose that, through providing a scaffold for the cooperation of BLM and RAD51 in a multifunctional DNA-processing complex, SPIDR not only regulates the efficiency of HR, but also dictates the specific HR pathway.
作者简介:
黄俊
浙江大学生命科学研究院教授,研究员,博士生导师
教育和工作背景
1997.9-2001.7:南开大学生命科学学院微生物学 学士
2001.9-2006.7:北京大学生命科学学院细胞生物学 博士
2006.10-2009.6:美国耶鲁大学 (Yale University) 医学院博士后
2009.7-2009.12:美国安德尔森癌症研究中心 (MD Anderson Cancer Center) 博士后
2010.1-至今:浙江大学生命科学研究院教授,研究员,博士生导师
学术奖项与活动
2005:教育部提名国家自然科学一等奖 (第六完成人)
2006:第八届谈家桢基金九源奖学金一等奖
研究方向
本实验室主要研究癌症发生的分子机制。
维持基因组的稳定对于细胞存活并抑制肿瘤的发生起着重要作用。为此,细胞建立了整套的分子信号传导通路如DNA Checkpoint和DNA Repair并通过它们之间的相互协调来保持基因组的稳定。然而,DNA损伤的检验点(DNA checkpoint) 如何同DNA修复(DNA repair),特别是同源重组 (Homologous Recombination)修复之间进行协调还不清楚。
因此,深入研究这些信号通路不仅能够促进我们了解肿瘤的发生机制,而且对于进一步的药物治疗都具有重要的意义。
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