生物通报道 来自山东大学、中国科技大学的研究人员提出了通过治疗修复HBV诱导的肝细胞免疫缺陷，逆转全身适应性免疫耐受的慢性乙肝治疗新策略。相关研究论文已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子11.665）接受并在线发布。

来自山东大学的张彩（Cai Zhang）教授和中国科技大学的田志刚( Zhigang Tian)教授是这篇论文的共同通讯作者。前者的主要研究方向为天然免疫识别和天然免疫调节；基于RNA干扰技术的核苷酸类药物的研究与开发; CD1d抗原递呈和NKT细胞Th1/Th2类细胞因子分泌的分子机制及新型糖脂类免疫增强剂的开发。后者主要从事天然免疫与重要疾病机理及其相关生物治疗技术与产品的应用基础研究。

人类乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围的公共卫生问题。由于MHC多态性和易感性格局，以及其他关键基因的突变或多态性的存在，中国有约1．2亿个无症状携带者，在免疫力降低情况下容易转化为HBV慢性患者。慢性乙肝患者发生的天然免疫和特异性免疫的损伤以及对HBV的免疫耐受，主要发生在肝脏组织中，导致了病毒持续复制和肝脏慢性炎症。这样的HBV慢性感染可持续数十年，患者肝组织反复损伤，进行性发展为肝硬化和肝癌。

在这篇文章中，研究人员研究了HBV慢性感染对于肝细胞免疫耐受以及全身适应性免疫的影响及相关机制。通过水动力注射一种包含HBV基因组的质粒，研究人员构建了一个HBV持续性小鼠模型。该小鼠模型对于HBV再激发不仅显示肝细胞免疫耐受，也显示出全身免疫耐受。HBV持续存在于肝细胞中使得全身HBV特异性的CD8+ T细胞和抗-HBs抗体生成受损。有趣的是，研究人员发现当给予一种双功能性载体时，该载体包含一个免疫刺激ssRNA和一个HBx沉默shRNA，HBV诱导的肝细胞免疫耐受可以被逆转，CD8+ T细胞和抗HBs Ab反应得到有效恢复。在这一过程中，CD8+ T细胞和分泌的IFN-γ在HBV清除中发挥重要的作用。研究人员证实当阻断IFN-α/β受体，或是抑制TLR7信号通路时，CD8+ T细胞激活和HBV清除显著受损。

这些结果表明通过双功能受体恢复HBV损伤的肝细胞天然免疫，可能以一种IFN-α和TLR7依赖性方式克服全身适应性免疫耐受，有效清除HBV。从而为我们提供了一种治疗干预慢性持续性病毒感染及相关癌症的新策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Therapeutic recovery of HBV-induced hepatocyte-intrinsic immune defect reverses systemic adaptive immune tolerance

HBV persistence aggravates hepatic immunotolerance, leading to the failure of cell-intrinsic type I interferon and antiviral response, but whether and how HBV-induced hepatocyte-intrinsic tolerance influences systemic adaptive immunity has never been reported, which is becoming the major obstacle for chronic HBV therapy. In this study, an HBV-persistent mouse……

作者简介：

田志刚

中国科技大学生命科学学院教授，博士生导师。中国科学院“****”获得者、国家杰出青年科学基金获得者、国家基金委创新研究群体学术带头人。

成就及荣誉

先后获省部级科技进步二等奖3项、三等奖8项。近年来共发表论文250余篇，英文刊物发表论文23篇，17篇收入SCI。在国内最先(1989年)综合系统地引入肿瘤生物治疗学。1989年创建国内第一家肿瘤生物治疗研究机构(山东肿瘤生物治疗中心)并发起创建"中国免疫学会肿瘤生物治疗分会"并任副主任委员。建成国家卫生部批准的首批"细胞治疗实验室"，探索出三套肿瘤生物治疗方案并应用于临床。先后研制四类10余种单抗和 PCR试剂盒。自1990年起开展基因工程药物研究，先后研制了IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、SCF、 leptin等重组产品，部分转让中试工艺。被称为“中国免疫第一人”。

张 彩

1987.7至2008年3月在山东省医学科学院基础医学研究所山东省肿瘤免疫与医学基因工程重点实验室从事免疫学工作。2008年3月至今，山东大学药学院教授。主要研究方向：天然免疫识别和天然免疫调节；基于RNA干扰技术的核苷酸类药物的研究与开发; CD1d抗原递呈和NKT细胞Th1/Th2类细胞因子分泌的分子机制及新型糖脂类免疫增强剂的开发。目前为首承担国家自然科学基金重大研究计划面上项目一项，国家重点基础研究计划项目子课题一项。为首或作为通讯作者发表SCI收录论文10篇。

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