生物通报道  来自香港大学和康奈尔大学的研究人员在新研究中，揭示了一个为生物学家们所熟知的衰老相关酶SIRT6从所未知的新功能。这一研究发现有可能推动科学家们更深入地认识机体免疫反应相关信号分子，帮助治疗类风湿关节炎和癌症等疾病。研究论文发表在4月4日《自然》（Nature）杂志上。

来自香港大学的郝權（Quan Hao）教授和康奈尔大学化学及化学生物学副教授林和宁（Hening Lin，音译）共同领导了这一研究。郝權教授的主要研究兴趣是开发和利用晶体学方法对具有重要生物学意义的蛋白质开展结构生物学研究。后者早年毕业于清华大学，其主要利用合成和生物化学针对具有重要生理功能的酶开展化学、生物学和应用研究。

Sir2家族是一组进化上高度保守的NAD依赖的去乙酰化酶，它细胞定位广泛，结合蛋白包括转录因子、信号转导因子、细胞骨架蛋白等多种因子，通过去乙酰化反应或ADP核糖转移反应参与基因沉默、DNA损伤修复、细胞周期调控和细胞分化等过程，是生物学功能十分广泛并且作用较为重要的酶类。一直以来科学家们针对Sir2酶家族在衰老中的作用开展了广泛的研究。

近年来的研究发现，哺乳动物Sir2家族成员SIRT6在抗衰老过程中也发挥着重要作用。在小鼠中，SIRT6缺失可导致寿命缩短，并提前出现老龄化特征。SIRT6介导的染色质调节与端粒维持与人类的衰老存在着关联。

在这篇新论文中，研究人员报告称Sirtuin-6 (SIRT6)酶促进了一种称作肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的信号分子分泌。

TNF-α是一种促炎性细胞因子，在免疫反应、炎症和对损伤反应中起重要作用，主要影响细胞增殖和细胞凋亡的调节，不仅对肿瘤有细胞毒、细胞溶解、抑制增殖、诱导细胞凋亡等作用，还影响多种正常细胞的生长分化，并与其他细胞因子一起形成复杂的免疫网络。大量的研究表明，在败血症、恶性肿瘤、心脏衰竭和类风湿关节炎等慢性炎性疾病患者体内TNF-α水平升高，是这些疾病发病机制中重要的调节因子。

新研究发现，SIRT6通过从蛋白质赖氨酸残基上移除长链脂肪酰基促进了TNF分泌。此前，从未有研究报道发现SIRT6对促进TNF生成起重要的化学作用。基于这些研究结果，研究人员或有一天能够操控SIRT6来治疗各种疾病。

此外，这也是第一项研究揭示了哺乳动物细胞中长链脂肪酰基的移除机制。林和宁说：“尽管30年前人们就知道这种长链脂肪酰基赖氨酸修饰，但却无人知道它的生理功能，我们的研究发现有助于阐明它。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

SIRT6 regulates TNF-α secretion through hydrolysis of long-chain fatty acyl lysine

The Sir2 family of enzymes or sirtuins are known as nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)-dependent deacetylases1 and have been implicated in the regulation of transcription, genome stability, metabolism and lifespan2, 3. However, four of the seven mammalian sirtuins have very weak deacetylase activity in vitro. Here we show that human SIRT6 efficiently removes long-chain fatty acyl groups, such as myristoyl, from lysine residues. The crystal structure of SIRT6 reveals a large hydrophobic pocket that can accommodate long-chain fatty acyl groups. We demonstrate further that SIRT6 promotes the secretion of tumour necrosis factor-α (TNF-α) by removing the fatty acyl modification on K19 and K20 of TNF-α. Protein lysine fatty acylation has been known to occur in mammalian cells, but the function and regulatory mechanisms of this modification were unknown. Our data indicate that protein lysine fatty acylation is a novel mechanism that regulates protein secretion. The discovery of SIRT6 as an enzyme that controls protein lysine fatty acylation provides new opportunities to investigate the physiological function of a protein post-translational modification that has been little studied until now.

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