生物通报道  来自天津医科大学、美国国立卫生研究院的研究人员，在新研究中揭示了一条在乳腺癌转移中起重要作用的新信号通路，相关研究论文“Association between Gαi2 and ELMO1/Dock180 connects chemokine signalling with Rac activation and metastasis”发表在4月16日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

来自天津医科大学的张宁（Ning Zhang）教授和美国国立卫生研究院的Tian Jin博士为这篇论文的共同通讯作者。张宁教授主要从事解析癌细胞趋化运动的分子机理，解析免疫逃逸相关的巨噬细胞的趋化运动分子机制研究，以此为基础寻找新的肿瘤转移标志物，寻找新的抗肿瘤转移药物靶标，筛选新的药物分子。

癌症是威胁人类健康最严重的疾病之一，而癌转移则是导致癌症病人死亡和预后复发的最主要原因，其中90%以上的癌症患者是死于癌转移。在乳腺癌患者体内，常常在肺脏、淋巴结和骨髓发现继发性肿瘤。

趋化因子是一组具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。大部分趋化因子结合的受体均属于G蛋白受体超家族，其典型特征为具有7个穿膜区，胞内区有与G蛋白结合的结构，并在C末端含丝氨酸/苏氨酸,可产生磷酸化,参与信号转导。

近年来，趋化因子及其受体的研究越来越受到重视，已经证明它们在机体发挥重要的生理和病理效应，在炎症、肿瘤、自身免疫病、变态反应、AIDS等疾病中均有趋化因子及其受体的参与。以往的一些研究发现，趋化因子介导癌细胞的迁移、趋化性，决定了癌细胞特异性转移至靶器官。但目前对于趋化因子及其受体介导信号通路，调控癌细胞肌动蛋白细胞骨架，促使癌细胞迁移的分子机制仍了解甚少。

近来研究证实，趋化因子CXCL12和它的G蛋白偶联受体CXCR4调控了乳腺癌细胞的迁移、侵袭和转移。CXCL12结合CXCR4，可触发激活异源三聚体Gi蛋白，调控肌动蛋白（actin）聚合和迁移。然而对于连接趋化因子G蛋白偶联受体/Gi信号、肌动蛋白聚合以及癌细胞迁移之间的信号通路还有待进一步阐明。

在这篇文章中，研究人员发现CXCL12刺激促进了Gαi2和ELMO1之间的互作。Gi信号和ELMO1两者是CXCL12介导的乳腺癌细胞肌动蛋白聚合、迁移和侵袭的必要条件。他们证实CXCL12触发了Gαi2依赖性的ELMO1膜易位，ELMO1与Dock180结合进而激活了小G蛋白Rac1和Rac2。在体内实验中，研究人员证实ELMO1表达与淋巴结和远端转移相关，抑制ELMO1会削弱乳腺癌肺转移。

这些研究结果揭示了一条由Gαi2、ELMO1/Dock180、Rac1和Rac2构成的新信号通路，证实了其在CXCL12介导的乳腺癌细胞趋化性和转移中发挥着重要的作用。新研究对于更深入地了解乳腺癌进展及转移机制，以及寻找有潜力的乳腺癌转移诊断性生物标记及治疗靶点具有重要意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Association between Gαi2 and ELMO1/Dock180 connects chemokine signalling with Rac activation and metastasis

The chemokine CXCL12 and its G-protein-coupled receptor CXCR4 control the migration, invasiveness and metastasis of breast cancer cells. Binding of CXCL12 to CXCR4 triggers activation of heterotrimeric Gi proteins that regulate actin polymerization and migration. However, the pathways linking chemokine G-protein-coupled receptor/Gi signalling to actin polymerization and cancer cell migration are not known. Here we show that CXCL12 stimulation promotes interaction between Gαi2 and ELMO1. Gi signalling and ELMO1 are both required for CXCL12-mediated actin polymerization, migration and invasion of breast cancer cells. CXCL12 triggers a Gαi2-dependent membrane translocation of ELMO1, which associates with Dock180 to activate small G-proteins Rac1 and Rac2. In vivo, ELMO1 expression is associated with lymph node and distant metastasis, and knocking down ELMO1 impairs metastasis to the lung. Our findings indicate that a chemokine-controlled pathway, consisting of Gαi2, ELMO1/Dock180, Rac1 and Rac2, regulates the actin cytoskeleton during breast cancer metastasis.

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