生物通报道  来自浙江大学医学院、邓迪大学的研究人员，在新研究中揭示了维甲酸受体RXRα的一个新功能，证实RXRα是转录因子NRF2的一个转录共抑制子。相关论文发表在4月23日的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。

领导这一研究的是浙江大学基础医学系教授唐修文（Xiuwen Tang）。主要研究兴趣是肿瘤细胞对抗肿瘤药物应激反应的信号转导过程，基因表达与调控作用及其相关机制，尤其是非小细胞肺癌细胞的耐药机制，以及增敏肿瘤细胞的新药研究。

人体不断受到代谢和环境因素生成的活性氧簇（ROS）和亲电子物质的威胁。转录因子NRF2是一种CNC亮氨酸拉链转录激活因子，通过调控启动子区域具有抗氧化剂应答元件（antioxidant response elements ，AREs）序列的基因基础及诱导表达，可保护细胞免受促氧化剂和亲电子物质损伤。而在癌症中，NRF2可激活大量靶基因，编码细胞保护性解毒酶，限制了细胞毒疗法在癌症中的效应。相比于对于NRF2激活机制的认识，目前对于它的负调控机制仍知之甚少。

在这篇文章中，研究人员报告称发现RXRα是NRF2的一个抑制子。RNAi介导抑制RXRα可提高ARE驱动基因基础表达，并促进NRF2激活剂叔丁基对苯二酚（tert-butylhydroquinone ，tBHQ）诱导的ARE驱动基因表达。相反，过表达RXRα则可抑制ARE驱动基因表达。

生物化学研究显示，在癌细胞、小鼠小肠和肝脏组织中RXRα与NRF2发生了物理互作。进而，RXRα结合到了NRF2调控基因启动子的ARE序列上。RXRα和NRF2一起负载到AREs序列上，为新假说提供了支持，表明两个蛋白在基因启动子上发生了直接的互作，导致了对抗ARE驱动基因表达。

突变分析揭示，两个转录因子相互作用与RXRα的DNA结合域，以及人类NRF2还未确定功能的包含氨基酸209-316的一个区域有关。研究人员将NRF2的这一区域命名为NRF2-ECH同源域(Neh7)。在非小细胞肺癌细胞中NRF2水平增高，RXRα表达可下调NRF2，导致细胞对治疗药物细胞毒性效应敏感。

这些研究结果证实，RXRα可通过直接结合NRF2新确定的Neh7结构域，下调NRF2的细胞保护作用。这一研究发现为解决化疗药物耐药，提高癌症治疗临床效应提供了一条有潜力的新策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

RXRα Inhibits the NRF2-ARE Signalling Pathway Through A Direct Interaction With the Neh7 domain of NRF2

The transcription factor NRF2 (NFE2L2) is a pivotal activator of genes encoding cytoprotective and detoxifying enzymes that limit the action of cytotoxic therapies in cancer. NRF2 acts by binding antioxidant response elements (AREs) in its target genes, but there is relatively limited knowledge about how it is negatively controlled. Here we report that retinoic X receptor alpha (RXRα) is a hitherto unrecognized repressor of NRF2. RNAi-mediated attenuation of RXRα increased basal ARE-driven gene expression and induction of ARE-driven genes by the NRF2 activator tert-butylhydroquinone (tBHQ). Conversely, over expression of RXRα attenuated ARE-driven gene expression. Biochemical investigations showed that RXRα interacts physically with NRF2 in cancer cells and in murine small intestine and liver tissues……

作者简介：

唐修文，

男，浙江大学基础医学系教授。长期以来一直从事细胞信号转导研究，研究方向主要集中在缩醛磷酯酰3-激酶(PI3K)信号转导通路的研究：PI3K信号转导通路是细胞内最重要的一条信号转导通路。在细胞质膜内侧，PI3K催化PI(4)P 和PI(4,5)P2的肌醇的3位羟基的磷酸化分别生成磷酯酰类第二信使PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3，介导生长因子和激素的生物学效应，这些第二信使通过介导级联信号转导反应,在不同的细胞中行使不同的功能，对细胞生长、存活、凋亡及运动起决定作用。明确PI3K信号转导通路将有利于征服糖尿病和癌症等重大疾病。

1986年毕业于兰州大学生物学系获学士学位，1995年获英国谢菲尔德大学生物化学博士学位，先后在苏格兰当帝大学生物化学系（现生命科学学院）作博士后及苏格兰生物医药公司作课题组长。2006年夏天加入浙江大学医学部基础医学系生物化学学科，从事生物化学教学与科研工作。

研究方向
主要研究兴趣是肿瘤细胞对抗肿瘤药物应激反应的信号转导过程，基因表达与调控作用及其相关机制，尤其是非小细胞肺癌细胞的耐药机制，以及增敏肿瘤细胞的新药研究。

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