生物通报道：来自复旦大学免疫生物学研究所，苏州大学等处的研究人员第一次报道了HMGB1参与TLR2/MyD88/miR-155/Ets-1途径介导的自体抗体生成机制，从中揭示了一种与抗双链DNA抗体的持续表达有关的新机制，将有助于研发新型系统性红斑狼疮治疗方法。这一相关成果公布在The Journal of Immunology杂志上。

领导这一研究的是复旦大学免疫生物学研究所所长熊思东教授，熊教授现任复旦大学复旦学院院长，上海基因免疫与疫苗研究中心主任，上海市免疫学会理事长等职务，主要研究方向包括新型疫苗分子设计的理论与应用研究；结核慢性感染的免疫学机制及其治疗性疫苗分子设计；自身抗原与自身免疫识别及应答的免疫学基础 ；肿瘤侵袭转移的分子与细胞免疫学基础等。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，好发于女性，特别是育龄期妇女，可累及全身各个系统和脏器，最终诱发肾衰竭、狼疮性脑病和严重继发感染，甚至可危及生命导致患者死亡，严重危害人类健康。其病因和发病机制尚未明确，多认为与遗传、免疫异常及环境等因素有关。据估计，目前我国红斑狼疮患者约100多万。

研究表明，抗双链DNA抗体（Anti-dsDNA Ab）在系统性红斑狼疮发病机制中扮演了关键的作用，这种抗体可与DNA(外围区)脱氧核糖磷酸框架结合而形成免疫复合物，存留于循环中或沉积在组织局部，通过激活补体而导致炎性损害。

然而抗双链DNA抗体的具体生成机制，至今科学家们还并不清楚。最近的研究表明，作为SLE标志之一的含DNA的循环免疫复合物（ICs）（被称为“circulating DNA-containing ICs”），也许参与了这种自体抗体的生成。

在这篇文章中，研究人员就围绕着这种复合物，深入探讨了其在抗双链DNA抗体生成的机制，以及在SLE患者体内的病理作用。研究人员发现循环DNA免疫复合物能诱导抗双链DNA抗体的生成，值得注意的是，这种复合物中的HMGB1，是抗双链DNA抗体诱导的一个关键因子。

研究表明，在SLE患者体内，HMGB1与抗双链DNA抗体水平呈正相关关系，并且TLR2/MyD88/microRNA-155（MIR-155）途径也是HMGB1参与抗体调控的一种关键因子，在诱导的抗双链DNA抗体生成过程中，miR-155功能性靶标为Ets-1。

此外，研究人员还验证了miR-155和ETS-1的表达，与抗双链DNA抗体在SLE患者体内的关联性。研究人员表示，据其所知，这是第一次报道了HMGB1参与TLR2/MyD88/miR-155/Ets-1途径介导的自体抗体的生成。

这些研究结果揭示了SLE患者中与抗双链DNA抗体的持续表达有关的一种新机制，这将为研发新的治疗方法提供了新思路。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Autoantibody Induction by DNA-Containing Immune Complexes Requires HMGB1 with the TLR2/MicroRNA-155 Pathway

Anti-dsDNA Ab is reported to be the central pathogenic autoantibody involved in systemic lupus erythematosus (SLE) pathogenesis. However, the mechanisms involved in anti-dsDNA Ab production remain unclear. Recent evidence indicated that DNA-containing immune complexes (ICs) in circulation (termed “circulating DNA-containing ICs”), which are one of the hallmarks of SLE, might be involved in autoantibody production. In this study, we explored their potential role in anti-dsDNA Ab production and the underlying mechanisms in patients with SLE. We demonstrated that circulating DNA-containing ICs were able to induce anti-dsDNA Ab. Of note, HMGB1 in circulating DNA-containing ICs was crucial for anti-dsDNA Ab induction. The HMGB1 content of circulating DNA-containing ICs also correlated positively with anti-dsDNA Ab production in patients with SLE. Further, we revealed that the TLR2/MyD88/microRNA-155 (miR-155) pathway was pivotal for HMGB1 to confer anti-dsDNA Ab induction, and Ets-1 was a functional target of miR-155 in the induction of anti-dsDNA Ab by circulating DNA-containing ICs. Finally, we validated the expression of miR-155 and Ets-1 and their correlation with anti-dsDNA Ab production in patients with SLE. To our knowledge, this is the first report of the crucial role of HMGB1 in autoantibody production mediated by the TLR2/MyD88/miR-155/Ets-1 pathway. These findings identify a novel mechanism to account for the persistent production of anti-dsDNA Ab in SLE and a clue for developing a novel therapeutic strategy against SLE.

作者简介：

熊思东，男，1962年10月出生，医学博士，教授，博士生导师。复旦大学免疫生物学研究所所长；复旦大学复旦学院院长；上海基因免疫与疫苗研究中心主任；中国免疫学会常务理事；上海市免疫学会理事长；国家自然科学基金委十届生命科学部专家评审组成员；国家自然科学基金免疫学科组组长；国家医师资格考试命审题委员；上海市高级职务评审委员会委员；上海市科协常委；上海市高级职务评审委员会委员；复旦大学学术（医学）委员会委员；《现代免疫学杂志》副主编；特约审稿：J Exp Clin Can Res、DNA and Cell Biol、J Gen Med, Vaccine、Cell and Tissue Research、Exp Cell Res, Can Res, Brit J Can, Med Sci Monitor, Clin Exp Immunol, Cell Pro, Acta Biochem Biophy Sinica, Mol Cell, Exp Cell Res, Chin Med J；常务编委：《中华医学杂志》、《微生物与感染》、《复旦大学学报（医学版）》、《中国医学检验杂志》。

1987年于山西医学院获微生物学与免疫学硕士学位，1992年于上海医科大学获微生物学博士学位，1994.04-1994.10 法国 INSERM U271博士后。科研成果：承担国家“十一五科技重大专项”、国家自然基金重大项目、973、863、国家杰出青年基金等多项课题，多次荣获各级科研表彰奖励。近10年来获得国家、上海市科研项目30余项，主编及副主编免疫学教材（8部），参与编写免疫学著作9部，参编英文教材（3部）。负责的《医学免疫学》本科生课程2007年获得复旦大学精品课程。近5年以通讯作者发表SCI论文35篇，总影响因子136。曾作为第一作者在国际顶级杂志Nat Biotech和PNAS等发表SCI论文。已培养博士生20名，硕士生23名，目前在读博士生9名，硕士生7名。研究方向：1.新型疫苗分子设计的理论与应用研究；2.结核慢性感染的免疫学机制及其治疗性疫苗分子设计 3.自身抗原与自身免疫识别及应答的免疫学基础 4.乙肝病毒慢性感染的免疫学机制及其疫苗设计 5.趋化蛋白在重要疾病发病与防治中的作用6.肿瘤侵袭转移的分子与细胞免疫学基础 7.T细胞发育的免疫学基础。在研课题： 国家“十一五”科技重大专项、国家自然基金重大项目、美国Fortdogen基金、上海市医学领军人才基金及上海市科委基础重点项目等课题。
 

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