生物通报道  近日来自中国医学科学院和北京协和医学院的研究人员，在小鼠中证实Toll样受体4（TLR4）通过调控DNA修复蛋白Ku70的表达，对肝癌形成与进展起抑制作用。相关论文发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）上。

文章的通讯作者是中国医学科学院和北京协和医学院的胡卓伟（Zhuo-Wei Hu）教授。其主要研究领域包括组织纤维化的免疫生物学机制、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和蛋白质组学、受体和信号传导通道的调节机制等。

肝细胞癌（HCC）是一种恶性程度极高的临床常见肿瘤。在世界范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家，全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。据介绍，肝癌起病隐匿，超过60%的肝癌患者在初次就诊时已经进入中晚期，从而失去根治性治疗的机会，总体5年生存率只有7%左右。环境因素及慢性感染例如慢性肝炎被视为是导致肝癌的重要病因，然而直到现在科学家们对于其关联的分子机制仍知之甚少。

TLRs是近年来发现的一类重要的模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)，它可通过识别病原相关的分子模式(pathogen-associated molecu-lar pattern，PAMP)及某些内源性配体引发信号转导，导致固有免疫的激活和炎性介质的释放,并参与人体多种免疫相关疾病的发生。TLR4是众多TLRs家族成员中研究较深入的受体之一。TLR4与肿瘤的生物学行为密切相关，因此，TLR4成为当前肿瘤免疫领域一个新的研究热点。

在这篇文章中，研究人员探讨了TLR4活性在肝癌形成和进展中所起的作用。研究人员利用野生型和TLR4突变型小鼠构建出了二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝癌小鼠模型，基于形态学、免疫学和生化指标，评估了肝癌的形成与进展，以及衰老反应。他们发现通过遗传或药物阻断TLR4会增加DEN诱导的肝癌形成几率以及促进疾病进展。相比于野生型组，TLR4突变小鼠的肿瘤结节数、肿瘤体积和动物死亡均增高。

进一步的检测证实，TLR4突变小鼠的肝浸润F4/80+巨噬细胞减少，ASK1/p38MAPK/ NF-κB和IRF3信号活性下降，炎性细胞因子表达减少，表明肝脏免疫网络存在广泛缺陷。且由于免疫网络受到抑制，导致了TLR4突变肝组织中的细胞老化障碍，细胞增殖增高，程序性细胞死亡受到抑制。

进一步的机制研究证实，TLR4突变导致了肝组织和细胞中TLR4介导的DNA修复蛋白Ku70/80表达下降，从而造成DNA修复能力受抑制。研究人员在TLR4突变小鼠中恢复Ku70表达，证实其可以恢复细胞老化反应，中断DNA损伤正反馈环路和氧化性应激，逆转TLR4突变促进的恶性肝癌发生和进展。

新研究表明在TLR4缺陷小鼠中支持细胞衰老和自噬潮的免疫网络丧失促进了DEN诱导的肝癌发生和进展。这些研究结果为防治肝癌的形成提供了重要的理论数据。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Toll-like receptor 4 activity protects against hepatocellular tumorigenesis and progression by regulating expression of DNA repair protein Ku70 in mice†

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a devastating consequence of chronic inflammatory liver diseases. The goal of this study was to investigate whether Toll-like receptor 4 (TLR4) activity contributes to HCC initiation and progression in mice. A mouse model of diethylnitrosamine (DEN)-induced HCC was generated with wild-type and TLR4 mutant mice, and the development and progression of HCC and senescent responses were assessed using morphologic, immunological, and biochemical criteria. We found that genetic or pharmacologic blocking of TLR4 increased susceptibility to DEN-induced HCC carcinogenesis and progression, which was indicated by increases in number of tumor nodules, tumor volume, and animal death. The enhanced HCC was associated with a broad-spectrum reduction of immune response to DEN liver injury, as indicated by decreases in the liver-infiltrating F4/80+ macrophages, the apoptosis signal-regulating kinase 1/p38 mitogen-activated protein kinase/NF-κB and IRF3 signaling activities, and the expression of inflammatory cytokines……

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》