生物通报道  近日来自华中科技大学、湖北医科大学等处的研究人员，在新研究中证实芹菜素（Apigenin）通过抑制PI3K/Akt/Nrf2信号通路，可使阿霉素耐药肝癌BEL-7402/ADM细胞对阿霉素恢复敏感。相关论文发表在4月4日的癌症领域主流杂志《Carcinogenesis》（影响因子5.702）上。

华中科技大学同济医学院临床药理研究所的陈汇（Hui Chen）教授是这篇论文的通讯作者，其长期从事临床药理学和药物动力学研究。

肝癌是常见的消化道恶性肿瘤,发病率及死亡率均较高。在我国,多数肝癌患者就诊时已属中晚期,丧失了手术机会,化疗成为肝癌治疗的重要手段。阿霉素是治疗肝癌的一线化疗药物,但疗效并不理想,肝癌细胞的对阿霉素的耐药现象则是导致其治疗失败的主要原因。

芹菜素是天然存在的一种黄酮类化合物，有“植物雌激素”之称，广泛存在于多种水果、蔬菜、豆类和茶叶中，其中芹菜中含量最高。研究显示，芹菜素可以抑制多种肿瘤细胞生长，主要包括乳腺癌、结肠癌、皮肤癌、胸腺癌及白血病细胞等。与其他结构相近的黄酮类物质相比，芹菜素具有低毒、无副作用及无致突变性等优点，因此对于芹菜素生物活性的研究受到了广泛的关注。

在新研究中，研究人员发现，非毒性剂量的芹菜素可显著提高细胞内的阿霉素浓度，导致耐药BEL-7402 (BEL-7402/ADM)细胞对阿霉素恢复敏感。核因子NF-E2相关因子2(Nrf2)是一种氧化还原敏感性转录因子，调控着许多细胞保护基因的表达。近期，Nrf2被证实在癌症治疗化疗耐药中发挥了重要的作用。在进一步的机制研究中，他们证实通过下调PI3K/Akt信号通路，芹菜素在mRNA和蛋白质水平上显著减少了Nrf2表达，导致了Nrf2下游基因抑制。在BEL-7402异种移植物中，研究人员证实用芹菜素和阿霉素共同治疗可抑制肿瘤生长，减少细胞增殖，相比于单一的阿霉素治疗更大程度上诱导了凋亡。

这些结果清楚地表明，芹菜素可作为一种有效的佐剂致敏剂，通过下调Nrf2信号通路防止化疗耐药，从而为改善肝癌的临床治疗提供了一条有潜力的新策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Apigenin sensitizes doxorubicin-resistant hepatocellular carcinoma BEL-7402/ADM cells to doxorubicin via inhibiting PI3K/Akt/Nrf2 pathway

Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a redox-sensitive transcription factor regulating expression of a number of cytoprotective genes. Recently, Nrf2 has emerged as an important contributor to chemoresistance in cancer therapy. In the present study, we found that non-toxic dose of apigenin (APG) significantly sensitizes doxorubicin-resistant BEL-7402 (BEL-7402/ADM) cells to doxorubicin (ADM) and increases intracellular concentration of ADM. Mechanistically, APG dramatically reduced Nrf2 expression at both the mRNA and protein levels through down-regulation of PI3K/Akt pathway, leading to a reduction of Nrf2-downstream genes. In BEL-7402 xenografts, APG and ADM co-treatment inhibited tumor growth reduced cell proliferation, and induced apoptosis more substantially when compared with ADM treatment alone. These results clearly demonstrate that APG can be used as an effective adjuvant sensitizer to prevent chemoresistance by down-regulating Nrf2 signaling pathway.