生物通报道  来自上海交通大学医学院的研究人员在新研究中，探讨了Rho蛋白GTP酶活化蛋白(Rho GTPase activation proteins,RhoGAPs) ArhGAP11A在癌症中的功能效应及分子作用机制。相关研究发现发表在5月16日的《Cell Report》杂志上。

来自上海交通大学医学院的房静远(Jing-Yuan Fang)教授和许杰（Jie Xu）博士是这篇论文的共同通讯作者。房静远教授的主要研究方向为消化系肿瘤发生的分子机制、早期诊断和分子治疗。曾在国际上首次发现叶酸可以治疗慢性萎缩性胃炎而预防胃癌，且其作用机制与DNA甲基化的维持有关。迄今发表论文近200篇， SCI收录论文全文78篇。

哺乳动物借助于一个非常复杂的调控网络来控制细胞的增殖，基因突变逐步累积和调控失常可导致这一调控网络受到损伤，最终引发癌症。影响细胞增殖的基因可以分为两类：生长抑制因子和癌基因，两者表达失常是导致恶性转化的重要原因。随着近年来研究的不断深入，揭示出越来越多可作为生物标志物，帮助癌症诊断和个体化治疗的基因。

RhoGAPs就是新发现的一类癌症生物标记物。Pho GTPase亚家族具有调控各种细胞骨架运动和细胞粘附的功能。RhoGAPs能够提高Pho GTPase的内在GTP酶活性，加速GTP酶的水解，使Rho蛋白恢复到GDP结合的失活状态。人类基因组编码了73个RhoGAP家族成员，近年来的研究发现，许多RhoGAPs在不同类型的癌症中均存在表达下调，如DLC-1、DLC-2、ArhGAP8等。

在这篇文章中，研究人员首次证实了RhoGAP家族成员 ArhGAP11A通过结合肿瘤抑制子p53诱导了细胞周期阻滞和凋亡。ArhGAP11A的RhoGAP结构域可与p53的四聚化结构域相结合，但却不结合它的家族成员p63或p73。这种相互作用稳定了p53的四聚体构象，促进了它的DNA结合活性，由此诱导了细胞周期阻滞和凋亡。当受到DNA损伤应力时，ArhGAP11A会在细胞核中累积，并与p53发生互作。抑制细胞核中的ArhGAP11A可部分阻断p53的转录活性。

新研究证实了ArhGAP11A通过一条Rho非依赖性的机制，直接结合p53并促进了它的转录功能。这一RhoGAP-p53相互作用在生理学上与p53依赖的DNA损伤反应相关。ArhGAP11A表达水平影响了细胞的增殖和凋亡。这些研究结果表明了RhoGAP在调控p53和Rho信号通路中发挥了双重作用。这项研究工作对于推动我们深入探索RhoGAPs作为癌症潜在生物标记物和治疗靶点的价值具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

RhoGAPs Attenuate Cell Proliferation by Direct Interaction with p53 Tetramerization Domain. Cell Reports, 16 May 2013 10.1016/j.celrep.2013.04.017

Many Rho GTPase activation proteins (RhoGAPs) are deleted or downregulated in cancers, but the functional consequences are still unclear. Here, we show that the RhoGAP ArhGAP11A induces cell-cycle arrest and apoptosis by binding to the tumor suppressor p53. The RhoGAP domain of ArhGAP11A binds to the tetramerization domain of p53, but not to its family members p63 or p73. The interaction stabilizes the tetrameric conformation of p53 and enhances its DNA-binding activity, thereby inducing cell-cycle arrest and apoptosis. Upon DNA damage stress, ArhGAP11A accumulates in the nucleus and interacts with p53, whereas knockdown of ArhGAP11A partially blocks p53 transcriptional activity. These findings explain why RhoGAPs are frequently deleted in cancers and suggest that the RhoGAP family sits at the crossroads between the cell-migration and proliferation pathways.

作者简介：

房静远

男，主任医师，教授，仁济医院消化科主任，博士，博士生导师，现任上海市消化疾病研究所所长，上海市消化内科临床医学中心负责人、上海市消化内科临床质量控制中心主任、卫生部内科消化重点实验室主任。专业擅长萎缩性胃炎等消化道癌前疾病的诊治和预防。
目前主要学术兼职：国务院学位委员会学科评议组成员、中华医学会消化系病分会委员兼秘书和肿瘤协作组组长、上海市消化学会副主任委员、中国医师协会消化医师分会常委、《胃肠病学》常务副主编、《上海交通大学医学院学报》副主编、《中华医学杂志》、《中华消化杂志》、《中华消化内镜杂志》和《中华胰腺病杂志》编委及《中华内科杂志》通讯编委。上海交通大学学位委员会委员和学术委员会委员、上海交通大学医学院教授委员会委员和学术委员会委员、上海交通大学医学院211工程重点学科首席科学家。
主要荣誉称号：教育部“****”特聘教授、国家杰出青年基金获得者、全国优秀博士论文奖获得者、卫生部有突出贡献的中青年专家、教育部和人事部“新世纪百千万人才国家级人选入选者”、上海市“科技精英”、上海市优秀学科带头人、上海市“领军人才”、上海市曙光学者、上海市曙光后计划入选者等。
科研工作：先后作为第一负责人承担了包括973课题、863课题、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金杰青项目和面上项目等超过10项、还承担了国家“十一五”卫生公益行业基金项目1项，作为共同负责人承担一项国家“十一五”新药研发重大项目。发表论文近200篇，发表SCI收录论文全文78篇（第一作者或通讯作者67篇），包括高影响因子刊物Lancet Oncol（IF 17.76）、Gastroenterology(IF 12.03)、Cell Res (IF 9.42)、JI （IF 5.75）、JBC（IF 5.33）、Am J Epid (IF 5.6)、J Virol（IF 5.2）和Neoplasia (IF 5.42)及Carcinogenesis(IF5.4)等。主编和副主编专著6部。第一完成人获国家发明专利授权3项。以第一完成人获2008年国家科技进步二等奖、2007年中华医学科技一等奖、2005年上海市科技进步一等奖。

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》