B细胞被抗原激活之后，将会迅速增值。在快速增殖的过程中，编码重链和轻链的可变区基因，将会通过一种成为体细胞超突变（somatic hypermutation，SHM）过程，发生非常高概率的点突变。这种突变方式可以增加抗体池的多样性，并且对抗体与抗原的亲和力产生影响。那些表达亲和力增强的抗体的B细胞，会在与免疫系统其他部分的交互过程中，获得比较弱者更强的生存信号，后者会逐渐因为凋亡作用而消失。这种使得产生的抗体逐渐增加亲和力的过程，就是抗体亲和力成熟的过程。尽管该过程的具体分子机制仍然不是很清楚，但大量证据表明DNA聚合酶η参与介导了体细胞超突变的过程。

   为了探寻这一重要生理过程的分子机制，浙江大学等处的研究人员首先从生化水平检测了DNA聚合酶η诱导突变的能力。实验结果与已报道的生理数据一致，DNA聚合酶η能够识别WA基序并行使dGTP的错误插入。

  同时，利用结构生物学以及生物化学的研究手段，研究人员发现了其产生该种偏好性的分子机制：T-dGTP碱基错误配对可以通过R61及Q38两个保守残基被非常好的稳定在活性中心；氢键力的不同造成了该DNA聚合酶对底物序列的选择偏好性；DNA聚合酶η最终能够较为高效的复制通过错配位点，完成体细胞超突变的全过程。该项研究成果提高了我们对于SHM机制的理解。

   本研究成果是赵烨博士继2010（Nature）、2012（Nature、PNAS）年之后又一重大发现，已于近期发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。该研究为国际合作成果，赵烨博士为第一作者，浙江大学为第一单位，通讯作者是华跃进教授。合作单位通讯作者为2013年最新当选美国科学院院士的杨薇（Wei Yang）研究员。

原文摘要：

Mechanism of somatic hypermutation at the WA motif by human DNA polymerase η

Somatic hypermutation is programmed base substitutions in the variable regions of Ig genes for high-affinity antibody generation. Two motifs, RGYW and WA (R, purine; Y, pyrimidine; W, A or T), have been found to be somatic hypermutation hotspots. Overwhelming evidence suggests that DNA polymerase η (Pol η) is responsible for converting the WA motif to WG by misincorporating dGTP opposite the templating T. To elucidate the molecular mechanism, crystal structures and kinetics of human Pol η substituting dGTP for dATP in four sequence contexts, TA, AA, GA, and CA, have been determined and compared. The T:dGTP wobble base pair is stabilized by Gln-38 and Arg-61, two uniquely conserved residues among Pol η. Weak base paring of the W (T:A or A:T) at the primer end and their distinct interactions with Pol η lead to misincorporation of G in the WA motif. Between two WA motifs, our kinetic and structural data indicate that A-to-G mutation occurs more readily in the TA context than AA. Finally, Pol η can extend the T:G mispair efficiently to complete the mutagenesis.

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